香港科技大学 信用:Pixabay/CC0公共域 香港科技大学(HKSUST)和香港大学(HKU)的研究人员最近证明，来源识别复合体(ORC)对DNA结合的选择性决定因素在于Orc4亚单位中的19个氨基酸插入螺旋，ORC 4亚单位存在于酵母中，但不存在于人类中
从Orc4中去除这一基序将酵母Orc转化为其选择性由染色质景观(基因组核小体图谱)决定的基序，酵母ORC是基于特定位置的碱基特异性结合来选择起源的，染色质景观是人类ORC共有的特征
对优选的脱氧核糖核酸形状和核小体定位要求的进一步理解将为人类ORC在程序性发育和疾病转化过程中选择复制起始位点的可塑性提供新的见解，也有助于确定抗癌药物筛选和治疗设计的潜在靶点
所有生物，从简单的单细胞酵母到复杂的多细胞人类，都通过细胞分裂繁殖
每一次分裂都需要基因组DNA的精确复制，这是每个生物体身份的蓝图
过度复制可能导致癌症，而复制不足可能导致发育缺陷，如迈耶-戈林综合征
脱氧核糖核酸复制是在复制起点由ORC和在这些位点组装的其他蛋白质复合物启动的
有趣的是，从酵母到人类，ORC在蛋白质结构和功能上高度保守，但针对在这两个系统中没有明显共同特征的DNA位点
是什么造成了这种差异？这个问题困扰了科学家几十年
“结构决定功能，”教授说
比克泰，首席研究员和HKUST高等研究所高级成员
“2018年，我们利用低温电子显微镜解决了酵母有机碳的高分辨率结构
当我们比较酵母和人类的结构时，我们发现它们之间有一个重要的区别，那就是ORC的一个亚单位——ORC 4
" “酵母Orc4有一个额外的19个氨基酸的基序，它与原始的脱氧核糖核酸有特殊的联系，但人类没有，”教授说
上横桁升降索具
“我们立即意识到，Orc4的这一短基序可能是导致Orc在酵母和人的DNA结合中表现不同的一个关键因素
然后，我们在酵母细胞中删除了这个基序，以测试它是否能把酵母有机碳转化为一种具有类似人类特性的物质
事实上，酵母中的工程化有机碳表现得更像人类有机碳，或者我们称之为人源化有机碳
" DNA复制是活细胞中最基本的过程之一
它是由从酵母到人类的一组相似的复制机制催化的
在酵母细胞中，脱氧核糖核酸的复制始于一系列被称为复制起点的位点
这些位点共享一个特定的脱氧核糖核酸序列，该序列可以被一个称为起点识别复合物(ORC)的六亚基蛋白质复合物Orc1-6识别。
ORC与原始DNA结合，然后作为一个平台招募Mcm2-7解旋酶到DNA上
Mcm2-7解旋酶是负责分离双链DNA的机器，为DNA复制提供模板
“每个起源的活动都受到严格的监管，以确保基因组的完整性，”教授说
翟梁元，这项研究的合作者，HKU大学理学院生物科学学院助理教授
“复制起始的错误调节可导致染色体DNA的复制不足或复制过度，这将导致DNA链断裂、染色体总重排和基因组不稳定，这是几乎所有人类癌症的特征
" 抑制复制启动被认为是通过凋亡选择性杀死癌细胞的有效抗癌策略，其中正常人细胞停止在G1状态(生长)或退出细胞周期进入G0状态(失活)
“我们的研究为识别相互作用对奠定了坚实的基础，这对来源识别和解旋酶负载至关重要，具有作为抗癌药物筛选和设计靶点的潜力，”教授说
翟指出
“这项研究展示了多学科方法回答生命科学基本问题的力量
”教授评论道
HKUST生命科学部助理教授、HKUST表观基因组研究中心主任梁丹
教授
梁的团队负责这项研究的表观基因组学和生物信息学分析
该中心负责协调香港表观基因组计划的工作，并协助区域研究人员开展表观基因组研究
“它始于酵母ORC与原始DNA结合的原子模型，以及发现其中一个亚基中的单个基序负责ORC对DNA的碱基特异性识别
我们进行了全基因组分析和生物化学实验来定义结合特征，这导致了一个模型，即去除该基序是人类ORC行为的基础，最终导致对ORC进化的深入了解，因为真核生物采用了更复杂的基因组和表观基因组结构
这一观点也包含了疾病转化的关键信息，而疾病转化通常与DNA复制的可塑性有关
梁观察到
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