作者洛里·达何塞，加州理工学院 实时将祖细胞转化为承诺的T细胞前体
插图:未来T细胞克隆的实时图像，从祖细胞阶段(左)到承诺阶段(右)在3天内(礼貌，玛丽
Yui)
背景:细胞区域对应于这些阶段的混合物，所有这些阶段都经过处理以显示编码关键调节蛋白的单个核糖核酸分子
Runx1(蓝绿色圆点)在早期、中期和晚期的细胞中以相似的水平表达(礼貌，周文)
信用:B
胫 细胞是如何发育的，以及发育出错时出现的疾病是生物学杰出教授艾伦·罗森堡实验室数十年来的研究重点
特别是，实验室研究被称为T细胞的免疫细胞的发育，T细胞充当“智力剂”——它们在体内循环，检测威胁，并确定免疫系统应该做出什么样的反应
然而，当T细胞发育的许多阶段没有完全发生时，白血病就发生了
“我们在正常发育的T细胞中研究的许多基因是相同的基因，当调节不当时，会导致细胞变成T细胞白血病，”罗森伯格说
“了解这一过程的精确度非常重要
不可逆性还有一个有趣的方面:我们研究的一些基因只在特定的发育时期有活性，然后它们会永远关闭
但是在白血病中，我们看到这些基因在应该关闭的后期又“泄漏”回来
我们想知道开启基因和关闭基因的过程的细节，这将有助于我们理解白血病发生的原因
" 现在，来自罗森堡实验室的一项新研究检测了在发育中的T细胞中监督基因调控的某些蛋白质，发现这些蛋白质的行为方式与先前理论中的假设截然不同
这项工作表明基因调控理论可能需要重新评估
一篇描述这项研究的论文发表在2021年1月21日的《美国国家科学院院刊》上
这项研究的第一批作者是加州理工学院博士后学者申博永和前加州理工学院博士后学者细川博之，细川博之现在是日本东海大学的教员
几乎人体的每个细胞都含有相同的基因组拷贝，但是特定基因表达的差异会导致不同的细胞类型，如肌肉、神经元和免疫系统细胞
基因表达可以想象成一个带调光开关的灯泡
类似于调光开关上的灯泡可以明亮地打开，也可以昏暗地打开，或者根本不打开，基因可以被强表达、弱表达或沉默
调节这些基因组调光开关的“手”是被称为转录因子的蛋白质，它与基因组结合来上调或下调表达
有许多不同种类的转录因子，每一种都作用于特定的基因组，有时多个转录因子共同调节基因表达
罗森堡实验室专注于两种非常相似的转录因子，Runx1和Runx3，以发现它们是否在导致干细胞样祖细胞转化为未来T细胞的基因表达急剧变化的级联反应中发挥作用。
“传统上，Runx转录因子在这些早期T细胞中一直未得到充分重视——它们在细胞发育过程中以恒定、稳定的水平存在，因此科学家推断，它们在调节需要随着时间推移而显著改变表达的基因方面一定不重要，”罗森伯格说。
在以前的研究中，其他研究人员通过实验排除了一个Runx因子，随后发现细胞中几乎没有变化，从而得出Runx不是很重要的结论
但是在这项新的研究中，罗森伯格的团队发现这两种Runx转录因子相互覆盖，因此只有当它们都被移除时，效果才会显现出来——这些结果现在表明这些转录因子以非常意想不到的方式发挥作用
传统的遗传学理论认为，当一个因子调节一个靶基因时，该因子的活性与靶基因的水平相关
但是罗森伯格的研究发现，对于Runx因素来说，情况并非如此
尽管Runx因子本身在关键的发育事件中保持稳定的活性水平，但在此期间，绝大多数对Runx因子有反应的基因在表达上发生了显著的变化
事实上，根据罗森伯格的说法，润克斯因子作用于对T细胞发育“极其重要”的基因，并对它们进行强有力的调控
这些发现提出了新的问题，例如当Rux本身的水平不变时，Rux因子如何导致基因表达的这些戏剧性变化？ 研究小组还发现，Rux因子与基因组结合的位置随着时间的推移会发生显著变化，从而将Rux带到不同的目标DNA位点
研究发现，在任何时候，这些因素都只作用于它们能够调节的基因的一小部分；随着时间的推移，他们会将“注意力”从一个场景转移到另一个场景
有趣的是，在许多这样的转变中，大群Runx蛋白质离开它们的初始位点，并移动以占据跨越基因组长距离的新位点群，因为它们在不同的时间作用于不同的基因
申说:“对这种群体行为还没有很好的解释，我们发现Rux以一种复杂的方式与物理基因组结构相互作用，因为它们调节着与转录因子本身具有完全不同表达模式的基因。”
“什么在控制转录因子的部署？我们仍然不知道，这比我们想象的要有趣得多
" “这项工作对试图建立基因网络模型的研究人员有很大的意义，并表明转录因子在他们的行动中比人们想象的更灵活，”罗森伯格说
这篇论文的题目是“Runx1和Runx3通过动态基因组位点切换驱动小鼠T细胞承诺中祖细胞向T谱系转录组的转化”
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