名古屋大学 这项研究发现KNDy神经元是控制哺乳动物卵巢功能的关键
这些神经元在大脑中表达信号分子(肽)，刺激激素(促性腺激素释放激素(GnRH))的脉冲，进而释放促性腺激素，刺激卵泡生长，从而导致生育
信用:中村正 促性腺激素是从垂体前叶释放的任何激素，用于刺激性腺或性腺，以实现其生殖功能
因此，促性腺激素释放激素是哺乳动物繁殖的基础
在健康的生殖系统中，促性腺激素释放激素是由大脑脉冲产生的
报告表明，至少25%的卵巢疾病是由于控制促性腺激素释放的脑机制功能障碍所致，促性腺激素是一种与下丘脑相关的生殖疾病
然而，GnRH脉冲发生器的来源几十年来一直是个谜
由日本名古屋大学生物农业科学研究生院和日本冈崎市国家生理科学研究所合作开展的新研究发表在《国家科学院院刊》上，首次提供了直接证据，表明KNDy神经元产生促性腺激素释放激素脉冲，而缺乏这种脉冲会抑制生育
使用大鼠模型，该研究还表明，仅拯救20%的KNDy神经元就足以重新启动促性腺激素释放激素和促性腺激素脉冲，并维持卵巢中卵巢卵泡的生长，从而恢复生育能力
名古屋大学教授、该论文的相应作者Hiroko Tsukamura说:“从下丘脑到垂体门静脉的GnRH脉冲释放对哺乳动物物种的性腺功能至关重要，包括人类。”
“促性腺激素释放激素能够刺激促性腺激素的释放，只有当促性腺激素释放激素以适当的频率以脉动方式分泌时，促性腺激素释放激素才能刺激卵泡的生长
因此，需要促性腺激素释放激素脉冲疗法作为不孕妇女的治疗方法，因为持续的促性腺激素释放激素治疗矛盾地抑制了促性腺激素的释放
" 在发现大脑中的kisspeptin神经元是促性腺激素释放激素释放激素的主要刺激因素后，间接证据表明，位于下丘脑弓状核(靠近下丘脑底部)的这些神经元的亚群负责促性腺激素释放激素脉冲
然而，没有直接的证据表明这些神经元可以作为促性腺激素释放激素脉冲发生器
首字母缩略词KNDy来源于下丘脑这一部分释放的肽(信号分子)kisspeptin、神经激肽-B (NKB)和强啡肽-A:因此，弓形kisspeptin神经元也被称为KNDy神经元
日本团队在此报道的研究表明，NKB增加了促性腺激素释放激素脉冲的频率，而强啡肽-A降低了它们的频率
研究小组使用了一个先天不育的动物模型(一只老鼠)，其中的kisspeptin基因(Kiss1)已经被基因删除
研究小组通过使用携带Kiss1基因的病毒载体将该基因转染到大鼠的大脑中，拯救了KNDy神经元
研究小组注意到，仅拯救20%的KNDy神经元(通过在NKB神经元内部而不是外部强制表达Kiss1)导致垂体促性腺激素的释放，伴随着卵泡生长到排卵前的大小
重要的是，拯救20%的神经细胞也足以维持雌性大鼠的卵巢功能
在研究的第二阶段，通过逆转第一阶段的过程，证实了KNDy神经元拯救实验的结果
这一次，作为共同第一作者，博士
D
学生永子解释说:“我们准备了转基因老鼠，其中Kiss1基因夹在一个名为loxP的DNA序列中间
这使得我们能够通过小心地注射携带编码Cre重组酶的基因的病毒因子来切除两个loxP位点之间的DNA序列，从而仅在KNDy神经元中删除Kiss1基因，Cre重组酶是一种靶向下丘脑弓状核中loxP位点的酶。
其余的kisspeptin神经元保持不变
通过这种方式，我们在KNDy神经元中设计了条件性大脑区域特异性Kiss1基因缺失
" 从kisspeptin神经元的特定亚群中删除90%以上的Kiss1基因导致促性腺激素脉冲释放的完全抑制
综上所述，这些发现提供了第一个直接的证据，证明KNDy神经元是促性腺激素释放激素脉冲发生器，仅拯救20%的KNDy神经元就足以重新启动促性腺激素释放激素和促性腺激素脉冲，并维持卵泡的生长，从而恢复生育能力
这一发现为下丘脑生殖障碍患者提供了一种潜在的治疗方法
特别是，由于NKB肽激动剂或强啡肽拮抗剂增强了促性腺激素释放激素脉冲的产生，因此使用缓释药物长期施用这些NKB肽激动剂或强啡肽拮抗剂可用于增强患者的促性腺激素释放激素脉冲
这将通过一个附加的泵来代替促性腺激素释放激素的脉冲输注
这种方法也可以应用于家畜，因为哺乳动物物种，包括家畜，如牛、绵羊、山羊和猪，灵长类动物以及啮齿动物实验模型，具有通过下丘脑kisspeptin神经元调节生殖功能的相同脑机制
“最后，我们发现了直接的证据，表明神经细胞是促性腺激素释放激素脉冲发生器，”津村教授说
“我们一直在寻找促性腺激素释放激素脉冲发生器的来源——早在KNDy神经元发现之前——与已故的Dr
东京大学的前田基一郎，名古屋大学的前教授和教授，在这次合作中突然去世
我们将这项研究献给他，感谢他的领导、监督和独到的见解
" 津村教授和第一作者之一的上野山副教授认为，要找到控制神经元和促性腺激素释放激素脉冲产生活动的分子机制，还有很多工作要做
然而，他们说，目前的发现有助于阐明哺乳动物生殖的核心机制，并可用于治疗家畜卵巢疾病和人类不孕症
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