芝加哥大学医学中心 在暴露于热休克后，Sis1在细胞内重新定位，在核仁周围形成环(左边，绿色)
学分:芝加哥大学医学中心 面对压力，细胞如何反应是维持体内平衡和预防疾病的重要组成部分，但其机制尚不清楚
芝加哥大学的一项新研究通过确定一种关键蛋白质Sis1来解决另一个难题，Sis1参与热休克反应的快速激活，热休克反应使细胞在面对可能导致蛋白质错误折叠的温度变化时做出反应。
这对压力反应的变化与疾病的病理有关的情况有影响
研究结果于1月26日公布
4发表在细胞生物学杂志上
面对突然的热冲击，细胞会激活一连串的细胞活动来维持蛋白质的完整性，这是维持细胞功能所必需的
这种反应主要由蛋白热休克因子1 (Hsf1)介导
Hsf1的激活导致检测和处理错误折叠蛋白的关键蛋白质量控制因子的产生，但还不清楚热休克反应中涉及的其他伴侣蛋白如何影响Hsf1的激活及其后续效应
研究小组开始在酵母中研究这个问题
最初，研究人员认为伴侣蛋白Hsp70可能是这一过程的关键。
一般情况下，Hsp70抑制Hsf1的活性；热休克后，Hsp70重定位于错误折叠的蛋白质，并使Hsf1自由激活蛋白质质量控制因子。
通过这种方式，Hsp70可能扮演“第一反应者”的角色，而Hsp 1则开始发送增强物来识别和清除错误折叠的蛋白质。
但是这些数字不太合理
“令人困惑的是，Hsf1是一种转录因子，所以它必须位于细胞核中，但以前的模型不能解释细胞在细胞质(蛋白质质量控制事实上的rs可以处理错误折叠的蛋白质)和细胞核之间交流的速度，”第一作者Asif Ali博士说
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，UChicago的博士后学者
Hsp70的定位和浓度不太适合这个模型，所以团队开始考虑其他候选人
这将他们带到了Sis1，一个Hsp40蛋白家族的成员
也许，他们假设，Sis1从细胞核到细胞质的重新定位是这个难题的关键
但即使这样也没那么简单
“当我们做这个实验的时候，我最初非常沮丧，”合著者佐伊·费德说
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哈佛大学的学生
“我们期望看到Sis1完全离开细胞核，但我们看到它集中在核仁的这些环中
它看起来很奇怪，没有任何意义，但它最终成为了这篇论文最有趣的方面之一
" 他们的发现令人惊讶:热休克后，Sis1没有转移到细胞质(在那里它可以开始处理错误折叠的蛋白质)，而是转移到细胞核内一种叫做核仁的细胞结构的边缘
这导致了一个突然的认识
核仁是真核细胞中核糖体聚集的地方
核糖体很大，非常重要，因为它们负责细胞内其他蛋白质的生产
核糖体完整性的破坏会对细胞内蛋白质的产生产生巨大的影响
“我们现在认为热休克的主要影响是这些核糖体蛋白的局部破坏，”资深作者大卫·平卡斯博士说
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的分子遗传学和细胞生物学系助理教授
“Sis1和伴侣机制可能正在做的是隔离和降解孤儿核糖体蛋白
通过靶向核仁，Sis1不必离开细胞核，但它确实远离Hsf1，使其能够激活热休克反应。
这使得反应比Sis1完全离开原子核要快得多
“这指向了一个以前在我们领域没有被阐明的概念，”平卡斯继续说
“不仅热休克反应的目标是未折叠的蛋白质，而且它最初的目标是一种非常特殊的蛋白质——这些核糖体蛋白质在生理学上非常重要
" 本质上，在对热冲击的反应中，Sis1迅速移动到核仁，在那里它可以与核糖体蛋白相互作用，开始修复损伤
在这个过程中，它脱离了Hf1，允许Hf1激活并以蛋白质质量控制因子的形式调用备份
这些结果可能会对神经退化和癌症等疾病产生影响，在这些疾病中，应激反应的变化与疾病病理学有关
平卡斯说:“有一种观点认为，在癌症中，细胞劫持了热休克反应来维持恶性生长。”
“另一方面，在亨廷顿氏病中，Hsf1被降解，热休克反应被阻断，导致蛋白质聚集
Sis1可能是这种调节反应中的关键调节节点——如果我们能找到靶向它的方法，它可能是一种有效的治疗手段
"
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