癌症研究所 核糖核酸聚合酶三
信用:亚历山德罗·瓦尼尼/耶鲁安·克劳斯，磷生物医学动画 科学家们已经创建了一个在生活中起着重要作用的复杂分子的三维地图，当它出错时，会增加对病毒感染和神经退行性疾病的敏感性
他们的研究以惊人的细节揭示了人类细胞中蛋白质复合物的结构，并精确地展示了这种结构是如何受到不同突变的影响的
它将成为指导未来研究的藏宝图，并可能导致一系列疾病的新靶向药物
但是需要更多的工作来更好地理解蛋白质复合物和癌症之间的联系
这种蛋白质复合物被称为核糖核酸聚合酶三或聚合酶三，它读取脱氧核糖核酸来解码“管家”基因，并帮助创造形成细胞基本构件的蛋白质
癌细胞经常劫持这个过程来加速它们的快速生长和分裂
捕捉蛋白质复合物的详细全貌 三年前，伦敦癌症研究所的科学家揭示了酵母中Pol III的结构——由于捕捉到了蛋白质复合物的详细全貌，将其描述为类似于梵高的画
现在，同一组科学家与德国同事合作，揭示了人类蛋白质复合物的三维结构，并绘制了与神经退化和对病毒感染敏感性增加有关的广泛安歌病突变的精确结构效应
这可以引导人们努力用新的药物来靶向蛋白质复合物
这项由英国韦尔科姆和癌症研究资助的研究发表在今天的《自然通讯》上
癌症研究所(ICR)的团队利用了两项获得诺贝尔奖的科学技术——获得2017年诺贝尔化学奖的Cryo-EM和获得今年10月诺贝尔化学奖的“CRISPR”基因编辑
精确、高分辨率的结构 将这两种技术应用于实验室中的人类细胞，研究人员创建了许多健康形式的蛋白质复合物的详细图像，以及受各种突变影响时的图像
然后，他们将这些组合在一起，以获得蛋白质机器在运行或发生故障时的精确、高分辨率结构
研究人员认为，癌细胞利用Polⅲ来为其提供快速生长和分裂所需的蛋白质构件，而Polⅲ的突变也会导致人类神经退行性疾病
研究人员现在可以在实验室探索这是否是一个有希望的癌症治疗目标
通过能够详细观察人类Polⅲ的三维结构，研究人员成功地非常精确地绘制了85%以上与Polⅲ相关的已知基因突变
这使得研究人员能够狭隘地定义这些突变发生的区域，并帮助他们在分子水平上解释突变的影响
例如，他们发现影响中枢神经系统发育的突变倾向于聚集在特定的热点，通常在蛋白质复合物的相同亚基之间
可以用来帮助设计新药 这些发现提供了突变对潜在药物结合的潜在影响的信息
药物通过与蛋白质靶点结合而发挥作用，因此新的结构信息最终可以用作三维地图来帮助设计新药
这项研究证实了人类版本的Pol III与其酵母版本之间的总体相似性，但也强调了以前未知的具有功能意义的特定结构差异
研究负责人、伦敦癌症研究所的团队负责人兼整合结构生物学教授亚历山德罗·万尼尼教授说:“Pol III蛋白复合体是生命的基础——解码我们的DNA，确保我们的细胞能够构建生长和分裂所需的蛋白质
我们相信它可能在癌症的发展中起作用
“我们的发现提供了一个生动、极其详细的Pol三维图，显示了其各种活性位点的结构，以及这些位点如何受到与神经退行性疾病和病毒感染相关的各种突变的影响
我们希望我们的工作可以作为一个三维藏宝图，用于未来发现针对Pol III复合体的新疗法
" 第一作者博士
伦敦癌症研究所博士后研究员伊万·拉姆齐说:“我们在这项研究中使用了非常令人兴奋的技术——一种被称为冷冻电镜的革命性显微镜技术和一种被称为CRISPR的基因编辑技术
这使我们能够创造和想象极其重要的蛋白质复合体Pol的人体结构，这是以前从未做过的
这两种技术在过去的三年里都获得了诺贝尔奖，并继续在结构和细胞生物学领域进行革命
" 伦敦癌症研究所的首席执行官保罗·沃克曼教授说:“这项令人兴奋的研究揭示了生命的一个重要组成部分是如何在人体细胞中发挥作用的，而至关重要的是它是如何发生故障的
这是基础科学重要性的一个极好的例子
了解细胞的内部运作是确定癌症、神经退化和其他疾病中哪里出错的重要基础，为潜在的新治疗铺平了道路
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