马克斯·普朗克学会 sars-CoV-2膜表面的四种尖峰蛋白
如果这些蛋白质与细胞表面的ACE2受体结合，病毒就可以进入细胞并复制
信用:MPI f
生物物理学/冯·比洛，西科拉，悍马 为了遏制非典冠状病毒，减缓感染的传播和死亡人数的上升，世界各地的研究人员和卫生专业人员正在迅速开发疫苗和药物
但是在这些可以在人体临床试验中进行测试之前，它们必须首先在动物身上进行彻底的测试
老鼠特别适合作为模型生物，因为它们个头小，繁殖速度快
还有经过充分研究的近亲繁殖品系，所有动物的基因都是相同的，因此很容易进行比较
冠状病毒要进入人体细胞，首先需要附着在受体分子上
这是基于锁钥原理:病毒的钥匙——病毒包膜的一种蛋白质——停靠在锁上——人类ACE2受体
然而，SARS-CoV2不能通过鼠ACE2受体穿透小鼠的身体细胞，因为钥匙不适合锁
关键——病毒蛋白——是无法改变的
但是锁可以
当人类血管紧张素转换酶2受体被引入小鼠基因组时，可以在小鼠中研究SARS-CoV2感染的过程和治疗
人类受体变异小鼠 在德国明斯特的马克斯·普朗克分子生物医学研究所的汉斯·舍勒和中国同事的合作项目中，小鼠已经被基因改造，这样它们就可以在细胞表面开发人类ACE2受体
为了做到这一点，科学家们使用了干细胞研究中的一项技术——四倍体互补——该技术包括融合两细胞供体胚胎的细胞
因为细胞通常每个染色体包含两个拷贝，融合产生了具有四组染色体的细胞
这些四倍体细胞不再能形成一个活的胚胎，而是专门发育成产生胎盘和脐带的细胞包膜层
如果将胚胎干细胞置于四倍体细胞之间，干细胞就会发育成一个真正的、有活力的胚胎
科学家使用CRISPR-Cas9基因剪刀，将人类ACE2受体(hACE2)引入小鼠胚胎干细胞
通过四倍体互补，这些基因修饰的干细胞发展成小鼠胚胎，这可以使受体以类似于人类的方式产生
在转基因小鼠感染非典冠状病毒后，研究人员能够在小鼠的肺部和呼吸道以及其他地方检测到病毒
“这种疾病在老鼠身上发展，就像新冠肺炎在人类身上发展一样，”汉斯·舍勒说
例如，感染也会导致小鼠急性呼吸窘迫综合征和肺损伤
用中和抗体治疗小鼠可以抑制肺部和呼吸道的病毒复制——就像在人类身上一样
“因此，我们的小鼠是研究中和抗体或抗冠状病毒药物效果的良好模型系统，”舍勒解释说
创纪录的转基因小鼠 多亏了这项新技术，研究人员以创纪录的时间开发出了转基因小鼠
根据育种的成功，其他程序(例如
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胚胎干细胞注射到胚泡中)可能需要几个月才能产生第一个转基因小鼠
虽然核移植和四倍体互补一样快，但它极其复杂
必须用细套管从供体卵细胞中取出染色体，然后将基因修饰的遗传物质引入卵细胞
成功率极低
“另一方面，四倍体互补相对简单，”舍勒说
“这使得在仅仅35天内建立完全不同的感染非典病毒的小鼠模型成为可能
" 在用于四倍体互补之前，对胚胎干细胞中的基因进行非常有效的修饰和研究是特别有用的
“这不仅减少了所需的时间——从几个月减少到几周——而且减少了为此所需的小鼠数量，”舍勒说
尽管应对当前的流行病是当务之急，但这些技术也可以帮助传染病专家快速应对新病原体的威胁
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