利兹大学 吡啶甲酸145配合物中TRPC5通道的四聚体结构(左)
每个TRPC5单体以不同的颜色显示
该结构揭示了药物样小分子Pico145可以结合到亚基(中间)之间的四个口袋中的每一个
当TRPC5的结构在没有Pico145的情况下确定时，这个口袋被磷脂占据(右)
学分:论文作者/利兹大学 科学家们已经发现了类似药物的小分子是如何调节治疗相关离子通道的活动的——他们的发现可能会改变正在进行的药物开发工作
细胞与环境交流的一个主要机制是金属离子通过位于细胞膜内的通道的运动
利兹大学研究人员的这项新研究发表在今天的《通讯生物学》上，它对TRPC5离子通道的调节提供了详细的见解，TRPC 5离子通道允许带正电荷的离子如钙、钠和钾进出细胞
TRPC5通道被认为是治疗一系列疾病的潜在治疗靶点，包括焦虑、肾病和心血管疾病
由Dr
医学院化学生物学副教授罗宾·邦和博士
生物医学科学院膜生物学副教授斯蒂芬·明希(Stephen Muench)说，这项研究揭示了一种叫做Pico145的药物样小分子是如何与TRPC5通道结合，从而阻止通道打开的
医生
该研究的第一作者大卫·赖特说:“利用阿斯特伯里生物结构实验室进行的低温电子显微镜，我们确定了存在和不存在皮考145时TRPC5通道的高分辨率结构
这些结构第一次展示了皮考145是如何取代与四种TRPC5蛋白结合的脂质的
进一步的研究揭示了TRPC5的Pico145结合位点的单个氨基酸残基的重要性
" 许多疾病与离子通道功能缺陷有关，因此控制特定离子通道的打开和关闭是一种非常成功的治疗策略
但是药物发现的努力经常受到对如何设计药物样小分子来控制离子通道活动的理解上的差距的阻碍
医生
明希说:“让我吃惊的是，你认为你理解一个小分子如何影响蛋白质的活性——然后你发现了意想不到的东西
“脂质的置换开辟了一些有趣的新研究方向，研究这一重要的蛋白质家族如何在基础水平上发挥作用，以及我们如何在未来开发新的疗法
" 医生
邦说:“TRPC通道的打开和关闭受到许多因素的调节，包括饮食成分，如脂类、矿物质和抗氧化剂，以及环境毒素
TRPC通道的过度活跃与一系列疾病有关
因此，能够阻止TRPC通道开放的小分子越来越被认为是潜在的治疗剂
“事实上，几家制药公司现在都有药物发现项目，重点是寻找新的TRPC通道抑制剂，包括TRPC5
“由一家美国制药公司开发的Pico145属于靶向TRPC5和相关TRPC通道的最有效和选择性分子(称为黄嘌呤)
“在利兹，我们做了大量的工作来了解黄嘌呤是如何调节TRPC通道活动的
我们的结构代表了一种突破，它可能为针对TRPC渠道的候选药物开发提供新的、合理的方法
“除了与药物研发相关之外，我们的研究还提供了生理和饮食因素(如脂类和锌离子)如何调节TRPC通道的新见解
因此，我们的工作开辟了几个新的研究领域
"
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