华盛顿大学 对狼蛛毒液在钠通道上的分子作用的新研究可能为治疗慢性疼痛的更好药物的结构设计提供思路
毒液将一根生化“毒刺”插入通道上的电压传感器，将它限制在静止位置，阻止通道激活和产生电信号
信用:爱丽丝C
灰色的 体型过大、多毛的狼蛛可能难看且有毒，但令人惊讶的是，它们的猎人毒素可能有助于更好地控制慢性疼痛
一只捕鸟的中国狼蛛咬了一口，其中含有一种类似毒刺的毒素，这种毒素会插入猎物神经细胞的电子信号系统的分子目标中
一项新的高分辨率冷冻电子显微镜研究显示，毒刺如何快速锁定钠通道上的电压传感器，钠通道是细胞膜上的小孔，产生电流并产生信号来操作神经和肌肉。
电压传感器被困在静止位置，无法启动
该发现发表于11月
23《分子细胞》，细胞出版社杂志
华盛顿大学医学院的药理学教授威廉·卡特拉尔说:“毒素的作用必须是立竿见影的，因为狼蛛在起飞前必须固定住猎物。”
他是高级研究员，与药理学教授和霍华德·休斯医学研究所研究员郑宁一起研究狼蛛毒液造成的分子损伤
虽然有些人可能认为这些狼蛛丑陋、坚韧、卑鄙，但医学科学家实际上对它们的毒液捕捉电压门控钠通道上电压传感器的静止状态并关闭它们的能力感兴趣
正如卡特拉尔所描述的那样，对这些“又大又讨厌的家伙”毒素的研究，可能会为通过阻断感觉神经信号来治疗慢性疼痛的药物的结构设计指明新的途径
这是11月的图形摘要
23分子细胞论文展示了狼蛛神经毒素如何作用于电压门控钠通道的嵌合体
这种嵌合钠通道包含了对疼痛传播至关重要的人类通道的一部分，该通道是从一种细菌导入到一种典型的祖先钠通道中的
狼蛛毒素有一个赖氨酸毒刺，它能捕获钠通道上的电压传感器，并阻止其激活
毒素因此固定了狼蛛的猎物
它对钠离子通道的作用也为设计更好的止痛药物提供了思路
信用:卡特拉尔和郑实验室/医药 卡特拉尔解释说，慢性疼痛是一种难以治疗的疾病
寻求缓解的努力有时会导致鸦片过量、成瘾、长期戒断甚至死亡
开发更安全、更有效、不成瘾的疼痛治疗药物是一项至关重要的需求
然而，由于很难捕捉到狼蛛毒素-离子通道化学复合物的功能形式，迄今为止，在小分子中重建毒素的阻断方法一直未能让分子生物学家和药理学家找到更好的止痛药设计的新思路
研究人员通过设计一种嵌合模型钠通道克服了这一障碍
像神话中的半人马一样，嵌合体由两个或更多物种的部分组成
研究人员从一种对疼痛传播至关重要的特定类型的人类钠通道中提取了毒素结合区，并将其从一种细菌中导入他们的祖先钠通道模型
然后，他们能够从分子的角度清楚地了解狼蛛毒液中强效毒素的结构，因为它与钠通道上的受体位点紧密结合
这一成果揭示了这种毒素捕获钠通道静止状态的电压传感器的结构基础
卡特拉尔说:“值得注意的是，这种毒素将‘毒刺’赖氨酸残基插入电压传感器的一簇负电荷中，将其锁定在适当的位置，阻止其发挥作用。”
“来自各种蜘蛛和其他节肢动物物种的相关毒素利用这种分子机制来固定和杀死它们的猎物
" 卡特拉尔解释了这一发现在医学研究中的重要性
植入嵌合模型的人体钠通道被称为Nav1
7频道
他指出，在将疼痛信息从外周神经系统传递到脊髓和大脑的过程中，它起着至关重要的作用，因此是疼痛治疗的主要目标
“我们这种强效狼蛛毒素的结构俘获了Nav1的电压传感器
7在静止状态下，”卡特拉尔指出，“为未来基于结构的下一代疼痛治疗药物设计提供了一个分子模板，这种药物将阻断Nav1的功能
7个钠通道
"
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