德国亥姆霍兹研究中心协会 Ascl1表达的重编程神经元和富含神经元的线粒体蛋白
荣誉:亥姆霍兹·曾特鲁姆·慕尼黑 替换丢失的神经元是神经科学的圣杯
一种新的有希望的方法是将神经胶质细胞转化为新的神经元
提高脑损伤后这种转化或重新编程的效率是开发可靠的再生医学疗法的重要一步
亥姆霍兹·曾特鲁姆·慕尼黑和路德维希·马克西米利安大学(LMU)的研究人员发现了一个有效转化的障碍:细胞代谢
通过在直接重编程过程的早期表达富含神经元的线粒体蛋白质，研究人员实现了4倍高的转化率，同时提高了重编程的速度
神经元(神经细胞)在大脑中具有非常重要的功能，例如信息处理
许多脑部疾病、损伤和神经退行性过程的特征是失去未被替代的神经元
因此，再生医学的方法旨在通过移植、干细胞分化或将内源性非神经元细胞类型直接转化为功能性神经元来重建神经元
亥姆霍兹·曾特鲁姆·慕尼黑和LMU的研究人员开创了他们最初发现的将神经胶质细胞直接转化为神经元的领域
胶质细胞是大脑中最丰富的细胞类型，在受伤时可以增殖
目前，研究人员能够将神经胶质细胞转化为神经元——但在此过程中，许多细胞死亡
这意味着只有少数胶质细胞转化为功能性神经细胞，使得这一过程效率低下
探索新方法 马格达莱纳·格茨和她的团队研究了转化过程中的潜在障碍，并采取了一种新的途径:虽然大多数研究都集中在直接神经元重编程的遗传方面，但他们决定研究线粒体和细胞代谢在这一过程中的作用
这是受他们之前在亥姆霍兹·曾特鲁姆·慕尼黑与马库斯·康拉德的团队合作的启发，他们的研究表明细胞死亡是由于转化过程中活性氧过多
该研究的第一作者吉安路卡·鲁索解释说:“我们假设，如果我们能够帮助神经胶质细胞的新陈代谢重新编程为神经元的新陈代谢，这可以提高转化效率。”
考虑到他们之前的数据，研究人员将重点放在细胞的能量源——线粒体上
该小组从小鼠的神经元和星形胶质细胞(一种特殊类型的神经胶质细胞)中提取线粒体，并通过与亥姆霍兹·曾特鲁姆·慕尼黑的斯蒂芬妮·豪克蛋白质组专家合作研究它们的蛋白质来进行比较
令人惊讶的是，他们发现神经元和星形胶质细胞的线粒体蛋白质组有20%的差异
这意味着星形胶质细胞和神经元之间每五个线粒体蛋白就有一个不同
重新编程的神经元在晚期激活富含神经元的线粒体蛋白质 “知道神经元的线粒体蛋白质组与星形胶质细胞有多么不同，我们需要看看从星形胶质细胞转化而来的神经元是否以及何时真正获得了神经元的线粒体蛋白质组，”该研究的最后一位作者之一贾科莫·马斯多蒂说
在标准的重编程过程中，胶质细胞如星形胶质细胞在几天内转化为神经元，并在两周内发育成功能神经元
“令人惊讶的是，细胞在重编程过程的相对较晚阶段，仅在一周后，就显示出线粒体蛋白质，这是神经元的典型特征
由于大多数细胞在此之前死亡，这可能是一个障碍
此外，未被重新编程的细胞仍然表达富含星形胶质细胞的线粒体蛋白质
" 有了这一新的见解，研究人员假设，神经元线粒体蛋白质的开启失败可能会阻碍转化过程
通过新陈代谢改善和加速转化 为了克服这一障碍，该小组与斯特凡·斯特里克和沃尔夫冈·沃斯特在亥姆霍兹·曾特罗姆·慕尼黑的小组密切合作，采用了CRISPR/Cas9技术
通过该小组开发的新基因激活工具，富含神经元的线粒体蛋白可以在星形胶质细胞向神经元重编程过程的早期被激活
通过只操纵一到两种线粒体蛋白质，研究人员获得了四倍多的重编程神经元
最重要的是，连续的活体成像显示，神经元出现和成熟得更快
该研究的主要作者马格达莱纳·戈茨说:“我很惊讶改变少数线粒体蛋白质的表达实际上能加快重编程的速度。”
“这表明线粒体蛋白质的细胞类型特异性差异是多么重要
事实上，和我们在亥姆霍兹慕尼黑的蛋白质组专家一起，我们正在进一步发现细胞类型之间的细胞器差异，高达70%
这将为进一步改善重新编程的神经元铺平道路，使其尽可能类似于体内脑损伤后的内源性神经元
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