作者哈里森·塔索夫，加州大学圣巴巴拉分校 果蝇幼虫的细胞发出绿色、红色和黄色的荧光，表明在正常发育过程中，许多细胞实际上是刽子手活下来的卡斯帕的激活细胞
信用:孙 当涉及到复杂的生命——多细胞种类的生命——细胞死亡可能和生存一样重要
它允许有机体清理房间，并防止可能损害组织功能的受损细胞的增殖
几年前，加州大学圣巴巴拉分校的杰出教授、生物学家丹尼斯·蒙特尔发现，有时细胞会在被认为是细胞自杀的关键一步之后存活下来
现在，她和她的实验室已经确定了这一显著恢复的两个关键因素
发表在《自然通讯》上的研究结果表明，这种生存机制对于从极端压力中恢复正常组织可能至关重要，而不是侥幸发生
了解其细微差别也可以为治疗癌症提供新的策略
细胞凋亡是细胞自杀最常见的方式，这一过程对维持机体健康至关重要
当生物受到严重伤害或其DNA受损时，它们需要一种终止细胞的方法
凋亡也是自然循环的一部分，尤其是在血细胞、皮肤细胞和肠道内壁
“在我们工作之前，人们真的认为细胞凋亡是一个全有或全无的决定，”分子、细胞和发育生物学系的杜根教授蒙特尔说
“你要么自杀并坚持到底，要么没有
" 科学家认为一种被恰当地称为“刽子手半胱天冬酶”的酶的激活是不可逆转的
这种酶本质上是将细胞中的许多蛋白质切割成薄片
但事实证明，细胞凋亡比以前所知的更加微妙，有时细胞通过另一个过程——凋亡——从刽子手caspase中存活下来
悬崖勒马 这一现象在2010年左右第一次引起了蒙特尔的注意
一般来说，研究细胞凋亡的科学家使用极端条件，导致他们样本中的所有细胞死亡
当时，她实验室的一名博士生很好奇，如果他去除了诱导细胞凋亡的物质，细胞能否在半胱天冬酶的激活下存活下来
令每个人惊讶的是，他们中的许多人做到了
从那以后，科学家们在许多不同生物的细胞中观察到了anastasis，包括人类、老鼠和果蝇
蒙特尔和她的团队决定寻找能够增强或抑制细胞经历这一过程的能力的基因
为此，研究人员应用了他们在2016年开发的技术
通过培育表达被刽子手半胱天冬酶切割的特定蛋白质的转基因果蝇，他们引发了一系列事件，最终使细胞发出绿色荧光
这将永久地识别任何在凋亡阶段存活下来的细胞
有了这个工具，由前博士后孙领导的研究小组着手鉴定与anastasis有关的基因
鉴于他们无法研究果蝇基因组中的所有13000个基因，研究人员梳理了自己的数据和文献，以确定候选基因，最终确定了大约200个基因进行进一步研究
孙和她的实验室伙伴取了数百只果蝇，在每只动物的一半细胞中敲除了不同基因的表达
这使他们能够控制其他可能影响结果的因素
在2016年发表的论文中，研究小组发现在果蝇的正常发育过程中，一些细胞会发生凋亡
因此，在新的论文中，他们寻找在发育过程中经历这一过程的细胞百分比的变化
他们还测试了基因对辐射和热等压力做出反应的能力
区分基因与基本生存所必需的基因是一项挑战
“因为如果它是生存所必需的，那么它也是从死亡边缘恢复所必需的，”蒙特尔说
因此，研究小组不仅观察了实验后样本中有多少细胞发出绿色荧光，还观察了绿色细胞与非绿色细胞的比例
如果所讨论的基因是基本生存所必需的，但不涉及基因突变，那么它对所有细胞的影响都是一样的
这将影响荧光细胞的总数，但保持比例不变
研究人员发现了两种蛋白质，以及编码它们的基因，这两种蛋白质在anastasis中起着重要作用
第一种，AKT1，是一种研究充分且著名的存活蛋白，在生长因子的作用下被激活，本质上是告诉细胞生长和分裂
科学家们意识到它可以阻断刽子手半胱天冬酶的激活，但研究小组发现，在半胱天冬酶被触发后，它也可以决定生死
另一种蛋白质，CIZ1，没有得到很好的研究，并出现在许多文献中不相关的论文中
在几乎所有这些例子中，磁贴1似乎也能促进压力下的生存
例如，在小鼠中，CIZ1的减少量与年龄依赖性神经变性的增加有关
这两种蛋白质在anastasis中的参与表明这可能是一个非常古老的过程
“不仅仅是细胞从死亡边缘恢复的现象，就连机制——相关分子——在进化中也是如此保守，以至于苍蝇和老鼠都在使用相同的分子，”蒙特尔说
凋亡与抗癌 这些发现是在基础水平上理解细胞凋亡的巨大进步
他们还提出了可能的应用——特别是在抗癌方面
细胞凋亡在维持复杂生物体内的稳定平衡方面起着重要作用
在正常情况下——比如紫外线对皮肤细胞的伤害——身体希望受伤的细胞死亡，这样它就不会发展成像黑色素瘤一样的情况
“然而，如果你处于极端压力下，你可能不希望每个细胞都发生凋亡，”蒙特尔说
“这可能导致永久性组织损伤，很难恢复
" 在应对严重但暂时的创伤时，一些细胞能够反弹可能是有益的
蒙特尔怀疑这是生物体进化出一种绕过细胞凋亡的方法的主要原因
压力的暂时性质似乎是阿纳斯塔西在促进愈合的作用和机制本身的关键因素
当一个细胞处于极端压力下，比如辐射或化学暴露，两件事同时发生:细胞激活凋亡反应——包括刽子手半胱天冬酶——同时也激活促生存反应
“这就像同时踩下油门和刹车，”蒙特尔说
凋亡因子会自我强化，所以如果压力条件持续存在，这个过程就会越过一个门槛，细胞就会死亡
但是，如果压力只是暂时的，生存前的途径已经准备就绪，可以帮助细胞恢复
研究人员不完全了解细胞如何关闭凋亡途径，但像AKT1和CIZ1这样的蛋白质可能参与其中。
然而，这种生存机制也有黑暗的一面
“如果你试图修复受损组织，Anastasis可能是件好事，但也可能是件坏事，因为它可能会促进肿瘤的生长，”蒙特尔指出，“尤其是在对化疗和放疗的反应中，化疗和放疗是极端的临时压力
" 蒙特尔解释说，这符合许多医生的经验
许多癌症患者最初对治疗反应良好；他们的肿瘤缩小，病情好转
但不幸的是，肿瘤经常会复发
科学家不确定这是为什么
一些人认为复发可能是肿瘤中存在的耐药细胞的结果，这些耐药细胞为复发埋下了种子
这篇论文提供了另一个假设——“治疗本身可以诱导癌细胞经历这种依赖压力的生存过程，”蒙特尔说
这一概念可以从根本上改变医生对预防复发的想法
蒙特尔说，你对耐药细胞无能为力，但如果复发是由于这种生存机制，这些发现可以为新的疗法提供信息
抑制AKT1的药物目前正在临床试验中
这些可以与其他疗法相结合，以提高其有效性，潜在地使医生和研究人员能够抑制癌细胞中的凋亡，同时促进其正常细胞
此外，蒙代尔说，成功的癌细胞实际上可以诱导免疫系统发送来攻击它们的T细胞凋亡
这是anastasis疗法的另一个目标
“免疫系统和癌症之间正在进行一场战争，”蒙特尔说，“如果你能稍微打破平衡，你就能开始获胜。”
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