约翰·霍普金斯大学彭博公共卫生学院 信用:CC0公共领域 约翰·霍普金斯大学彭博公共卫生学院的研究人员在一项研究中发现，一种叫做MARK2的酶是细胞中关键的压力反应开关。
这种应激反应的过度激活是神经退行性疾病(如阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和肌萎缩性侧索硬化症)中脑细胞损伤的可能原因
这一发现将使MARK2成为研究其在这些疾病中的可能作用的焦点，并可能最终成为神经退行性疾病治疗的目标
除了其与神经退行性疾病的潜在相关性之外，这一发现是在理解基本细胞生物学方面的一个进步
描述这一发现的论文发表在3月11日的《公共科学图书馆生物学》在线版上
这项研究主要关注细胞对“蛋白毒性”应激的反应——受损或聚集的蛋白质在细胞主要部分的堆积，这是神经退行性疾病的核心特征
众所周知，细胞通过减少新蛋白质的产生来对这种压力做出反应，并且信号酶可能介导这种反应
在排除其他信号酶后，研究人员能够证明信号酶MARK2具有这种作用。
“对这种以前未被认识到的信号通路的进一步研究应该扩大我们对细胞中蛋白质调节的理解，以及这一过程在人类疾病发展中的作用，”王继友博士说
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彭博社学院生物化学和分子生物学系教授
阿尔茨海默氏症、肌萎缩性侧索硬化症和其他神经退行性疾病在全球范围内共困扰着5000多万人
迄今为止，还没有减缓疾病的治疗方法，更不用说治愈任何一种疾病——主要是因为它们的病因还没有被很好地理解
神经退行性疾病的一组可能原因与蛋白毒性应激和脑细胞的反应有关
当这种反应被激活时，减少了蛋白质的合成，它理想地使细胞在蛋白毒性应激下的蛋白质负荷最小化，从而使其从应激中恢复
但是蛋白质合成的长期减少可能会导致细胞缺乏所需的蛋白质，伤害细胞，并可能引发细胞死亡
在其他情况下，蛋白毒性应激反应的失败，而不是其过度激活，可能是问题所在，因此蛋白超载导致细胞损伤或死亡
为了完全理解这两种情况，科学家需要理解感知蛋白毒性应激并启动蛋白毒性应激反应的信号通路
王和他的同事们在他们的新研究中开始发现它
像该领域的其他人一样，研究小组已经知道，这条途径末端关闭蛋白质产生的分子是一大类称为激酶的信号酶的成员
他们还事先知道有几种特定的激酶以同样的方式关闭蛋白质的产生，但是是为了应对其他类型的细胞压力，比如病毒感染
这项研究的挑战是找到在细胞主要部分对蛋白毒性应激做出反应时引发这种转变的特定激酶
研究人员首先通过筛选一个大型数据库，确定激酶MARK2是他们调查的几个候选物之一，该数据库是根据以前的研究产生的，包含各种激酶及其潜在作用的蛋白质
根据他们在各种无细胞和细胞培养实验中的领先地位，他们能够证明MARK2，而不是其他候选激酶，能够在细胞对蛋白毒性应激的反应中关闭蛋白质制造机制，即使其他四种已知的蛋白质关闭激酶不存在
从信号途径的上游看，研究小组发现MARK2被另一种信号激酶PKCδ激活，在蛋白毒性应激条件下，该激酶可发挥激活MARK2的作用，从而有效地充当蛋白毒性应激传感器
作为对这些发现的临床相关性的初步检查，研究人员检查了家族性肌萎缩侧索硬化症的小鼠模型和人类肌萎缩侧索硬化症患者的脊髓组织样本
他们发现证据表明，与非肌萎缩侧索硬化症小鼠和人类相比，这种蛋白激酶Cδ-MARK2途径在这些病例中高度活跃
“这些发现与这样的观点一致，例如，在肌萎缩侧索硬化症中，PKCδ-MARK2途径是高度活跃的，并减少蛋白质的产生，从长远来看，这有助于疾病的进程，”王说
在阐明了该途径的基本工作原理后，王和他的同事们现在正计划在不同的神经退行性疾病模型中对其进行研究，以确定该途径是否可以靶向治疗此类疾病
“我怀疑这种PKCδ-MARK2途径最终将被证明不仅与神经退行性疾病有关，还与包括癌症在内的许多其他疾病有关，”王说
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