斯坦福大学 一个双链DNA片段
信用:Vcpmartin/Wikimedia/ CC BY-SA 4
0 研究人类进化的最好方法之一是将我们与非人类物种进行比较，从进化的角度来说，非人类物种与我们密切相关
这种接近可以帮助科学家精确地缩小我们人类的范围，但是这个范围太窄了，也很难定义
为了解决这个复杂问题，斯坦福大学的研究人员开发了一种比较基因差异的新技术
通过这种技术的两组独立实验，研究人员发现了人类和黑猩猩之间新的基因差异
他们发现SSTR2基因和EVC2基因的表达存在显著差异，SStr 2基因调节大脑皮层神经元的活动，并在人类中与某些神经精神疾病如阿尔茨海默氏症和精神分裂症有关，EVC2基因与面部形状有关
该结果分别发表在3月17日的《自然》和《自然遗传学》上
“研究人类进化很重要，不仅要了解我们来自哪里，还要了解为什么人类会患上如此多其他物种没有的疾病，”雷切尔·阿戈利亚说，她是斯坦福大学遗传学研究生，也是《自然》论文的主要作者
《自然》杂志的论文详细介绍了这项新技术，该技术包括融合人类和黑猩猩的皮肤细胞，这些细胞被改造成干细胞的形式——具有高度可塑性的细胞，可以转化为各种其他细胞类型(尽管不是完整的生物体)
斯坦福大学人文与科学学院的生物学副教授亨特·弗雷泽说:“这些细胞在这类研究中有一个非常重要的特殊用途，它让我们能够精确地比较人类和黑猩猩的基因及其并列行为。”
弗雷泽是《自然遗传学》论文的资深作者，也是《自然》论文的资深作者之一，与斯坦福大学医学院精神病学和行为科学副教授塞尔吉奥·pașca是合著者
密切比较 弗雷泽实验室对人类和其他灵长类动物的遗传学在顺式调节元件水平上的比较特别感兴趣，顺式调节元件影响附近基因(位于同一DNA分子或染色体上)的表达。
另一种被称为反式调节因子的方法可以调节基因组中其他染色体上远处基因的表达
由于其广泛的影响，反式调节因子(如蛋白质)在密切相关的物种之间比顺式调节元件更不可能有差异
但是，即使科学家能够接触到人类和黑猩猩的类似细胞，也存在混淆因素的风险
Pașca解释说，例如，物种间发育时间的差异是研究大脑发育的一个重要障碍
这是因为人类大脑和黑猩猩大脑的发育速度非常不同，没有确切的方法可以直接比较它们
通过将人类和黑猩猩的脱氧核糖核酸保存在同一个细胞核中，科学家可以排除大多数混淆因素
在使用这些细胞的最初实验中，阿戈利亚诱导这些细胞形成所谓的皮质球体或器官样体——一束脑细胞，非常类似于发育中的哺乳动物大脑皮层
Pașca实验室一直处于开发大脑器官和组合体的前沿，目的是研究人脑是如何组装的，以及这一过程在疾病中是如何出错的
“人脑的大部分发育过程在分子和细胞水平上基本上是无法进入的，所以我们引入了皮质球体来帮助我们进入这些重要的过程，”Pașca说，他也是邦妮·尤腾苏和斯坦福脑器官发生的家庭主任
随着三维脑细胞群在培养皿中发育成熟，它们的遗传活动模拟了每个物种早期神经发育的情况
因为人类和黑猩猩的脱氧核糖核酸在同一细胞环境中结合在一起，它们暴露在相同的条件下，平行成熟
因此，任何观察到的两个物种遗传活动的差异都可以合理地归因于我们两个物种之间的实际遗传差异
通过研究从生长了200天的融合细胞中获得的脑器官，研究人员发现了数千个基因，这些基因显示了物种之间的顺式调节差异
他们决定进一步研究这些基因中的一个——SSTR 2——它在人类神经元中表达更强，并作为一种叫做生长抑素的神经递质的受体
在随后对人类和黑猩猩细胞的比较中，研究人员证实了人类皮质细胞中SSTR2蛋白表达的升高
此外，当研究人员将黑猩猩细胞和人类细胞暴露于一种与SSTR2结合的小分子药物时，他们发现人类神经元对药物的反应比黑猩猩细胞大得多
这表明了一种方法，通过这种方法，大脑皮层回路中人类神经元的活动可以被神经递质改变
有趣的是，这种神经调节活性也可能与疾病有关，因为SSTR2已被证明与脑部疾病有关
Pașca说:“灵长类动物大脑的进化可能包括给神经回路增加复杂的神经调节功能，在某些情况下，神经回路会受到干扰，增加对神经精神疾病的易感性。”
弗雷泽说，这些结果基本上是“概念的证明，我们在这些融合细胞中看到的活动实际上与细胞生理学相关
" 调查极端差异 在《自然遗传学》发表的实验中，研究小组将融合细胞诱导成颅神经嵴细胞，这些细胞在颅骨和面部产生骨骼和软骨，并决定面部外观
“我们对这些类型的细胞感兴趣，因为面部差异被认为是人类和黑猩猩之间最极端的解剖差异——这些差异实际上影响了我们行为和进化的其他方面，比如进食、我们的感官、大脑扩张和说话，”弗雷泽实验室的博士后学者、《自然遗传学》论文的主要作者大卫·戈赫曼说
“此外，人类最常见的先天性疾病与面部结构有关
" 在融合的细胞中，研究人员发现了一种基因表达途径，这种途径在细胞的黑猩猩基因中比在人类基因中更活跃——其中一种叫做EVC2的特定基因在黑猩猩中的活跃程度是人类的六倍
现有的研究表明，具有不活跃的EVC2基因的人比其他人有更平的脸，这表明该基因可以解释为什么人类比其他灵长类动物有更平的脸
此外，研究人员确定，人类和黑猩猩之间与不活跃的EVC2相关的25个可观察到的面部特征明显不同——鉴于人类EVC2的活动较低，其中23个特征与研究人员预测的方向不同
在随后的实验中，研究人员降低了小鼠的肠道病毒2型的活性，啮齿动物也长出了扁平的脸
工具箱中的另一个工具 这个新的实验平台并不打算取代现有的细胞比较研究，但研究人员希望它将支持许多关于人类进化和一般进化的新发现
“人类发展和人类基因组已经得到了很好的研究，”弗雷泽说
“我的实验室对人类进化非常感兴趣，但是，因为我们可以建立在如此丰富的知识基础上，这项工作也可以更广泛地揭示进化过程的新见解
" 展望未来，弗雷泽实验室正致力于将融合细胞分化为其他细胞类型，如肌肉细胞、其他类型的神经元、皮肤细胞和软骨，以扩大他们对独特人类特征的研究
与此同时，Pașca实验室对研究与星形胶质细胞相关的基因差异感兴趣——星形胶质细胞是中枢神经系统中的大型多功能细胞，科学家们往往忽视了这种细胞，而更喜欢更闪亮的神经元
“虽然人们经常思考神经元是如何进化的，但我们不应该低估星形胶质细胞在进化过程中的变化
Pașca说:“人类星形胶质细胞和其他灵长类动物星形胶质细胞之间的大小差异是巨大的
“我的导师，已故的本·巴瑞斯，称星形胶质细胞为‘人类的基础’，我们绝对认为他有所发现
"
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