由冲绳科学技术研究所制作
在《国际科学》杂志发表的一项新研究中，研究人员创造了前脑中没有XRN1的突变小鼠
XRN1是一种在降解mRNA中起关键作用的蛋白质
科学家发现，在突变小鼠的下丘脑中，AgRP(一种刺激食欲的分子)的产量增加了
血液中的瘦素、胰岛素和葡萄糖的水平也增加了，老鼠不能有效地利用脂肪作为能量来源
突变小鼠也有极端的食欲，导致肥胖
这张图片最早出现在新闻稿“与老鼠食欲和肥胖相关的关键蛋白”中
“功劳:OIST 冲绳科学技术研究所研究生院(OIST)的研究人员发现了一种蛋白质，这种蛋白质在大脑如何调节食欲和新陈代谢中起着关键作用
根据发表在《科学》杂志上的一项新研究，前脑中XRN1蛋白的缺失导致肥胖小鼠食欲旺盛
肥胖是一个日益严重的公共健康问题，全世界有超过6.5亿成年人被认定为肥胖
这种情况与许多疾病有关，包括心血管疾病、二型糖尿病病和癌症
“从根本上说，肥胖是由食物摄入和能量消耗之间的不平衡引起的，”博士说
由山本忠志教授领导的OIST细胞信号单位的研究员柳田明子
“但是我们仍然很少了解食欲或新陈代谢是如何通过大脑和身体部分(如胰腺、肝脏和脂肪组织)之间的交流来调节的
" 在这项研究中，科学家们在前脑的一部分神经元中创造了不能产生XRN1蛋白的小鼠
这个大脑区域包括下丘脑，一个杏仁大小的结构，向体内释放激素，帮助调节体温、睡眠、口渴和饥饿
在6周龄时，科学家注意到大脑中没有XRN1的小鼠迅速开始增重，并在12周龄时变得肥胖
脂肪堆积在老鼠体内，包括脂肪组织和肝脏
当他们监测喂食行为时，研究小组发现，没有XRN1的老鼠每天的进食量几乎是对照组老鼠的两倍
“这个发现真的很令人惊讶，”博士说
高冈正平，前博士
D
OIST细胞信号组的学生
“当我们第一次在大脑中敲除XRN1时，我们不知道我们会发现什么，但这种食欲的急剧增加是非常意想不到的
" 为了研究是什么导致老鼠暴饮暴食，科学家们测量了血液中瘦素的水平，瘦素是一种抑制饥饿的激素
与对照组相比，血液中的瘦素水平异常高，这通常会阻止老鼠感到饥饿
但与对照组小鼠不同的是，没有XRN1的小鼠对瘦素的存在没有反应——这种情况被称为瘦素抵抗
科学家们还发现，5周大的老鼠对胰岛素有抵抗力，胰岛素是一种由胰腺β细胞释放的激素，是对进食后出现的高水平血糖的反应
这种身体对葡萄糖和胰岛素反应的失败最终会导致糖尿病
随着老鼠年龄的增长，血液中的葡萄糖和胰岛素水平随着瘦素水平的增加而显著上升
“我们认为葡萄糖和胰岛素的水平上升是由于对瘦素缺乏反应，”博士解释说
柳屋
“瘦素抵抗意味着小鼠持续进食，保持血液中的葡萄糖水平高，从而增加血液中的胰岛素
" 视频显示两只老鼠，其中一只体重正常
另一只老鼠肥胖，因为前脑失去了XRN1
这些老鼠是最近一项iScience研究的一部分，视频出现在美联社的新闻稿中，“关键蛋白与老鼠的食欲和肥胖有关
“功劳:OIST 科学家随后检查肥胖是否也是由消耗较少能量的老鼠引起的
他们将每只老鼠放在一个特殊的笼子里，测量老鼠用来间接计算新陈代谢率的氧气量
在6周龄的小鼠中，科学家没有发现能量消耗的总体差异
然而，他们发现了一些非常令人惊讶的事情
没有XRN1的小鼠主要使用碳水化合物作为能量来源，而对照组小鼠能够在夜间燃烧碳水化合物(当它们最活跃时)和白天脂肪(当它们不太活跃时)之间切换
“出于某种原因，这意味着没有XRN1，老鼠不能有效地利用脂肪作为燃料，”博士说
柳屋
“尽管如此，为什么会发生这种情况，我们仍然不知道
" 一旦小鼠达到12周龄，与对照组小鼠相比，它们的能量消耗减少
但是，科学家认为，这是肥胖的结果，因为老鼠不太活跃，而不是原因
“总的来说，我们认为由于瘦素抵抗导致的暴饮暴食是这些老鼠变得肥胖的驱动因素，”博士说
柳屋
为了进一步研究XRN1的缺失如何导致瘦素抵抗和食欲增加，科学家们观察了下丘脑内食欲调节基因的活性是否发生了变化
XRN1在基因活动中起着至关重要的作用，因为它参与了降解信使RNA (mRNA)的最后一步
当一个基因活跃时，脱氧核糖核酸被用来制造一个基因分子，然后可以用来构建一种特定的蛋白质
细胞有许多调节基因活性的方法，其中一种是通过更慢或更快地降解mRNA，从而分别产生或多或少的蛋白质
在下丘脑，科学家们发现，用于制造蛋白质阿古提相关肽(AgRP)——最有效的食欲刺激物之一——的mRNA在肥胖小鼠中升高，导致AgRP蛋白的含量更高
“这仍然只是猜测，但我们认为这种蛋白质的增加，以及产生它的神经元的异常激活，可能是这些小鼠瘦素抵抗的原因，”博士说
柳屋
“瘦素通常抑制AgRP神经元的活性，但如果XRN1的缺失导致该神经元保持高度活性，它可能会覆盖瘦素信号
" 然而，XRN1丢失如何导致AgRP神经元激活增加的确切机制仍不清楚
XRN1只在前脑特定的神经元亚群中被去除，而AgRP神经元不在其中
这表明另一个失去XRN1的神经元可能参与其中，并可能错误地向AgRP神经元发送信号并保持它们的活性
展望未来，该实验室希望与神经科学研究单位合作，以准确定位XRN1如何影响下丘脑神经元调节食欲的活动
“识别大脑中哪些神经元和蛋白质参与调节食欲，并充分确定瘦素抵抗是如何引起的，最终可能导致肥胖的靶向治疗，”Dr
柳屋
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