欧洲分子生物学实验室 DNA的三维模型
信用:迈克尔·斯特里克/维基媒体/ GNU自由文档许可 基因表达是一个高度调节的过程，包括几个步骤
这些包括将脱氧核糖核酸指令转录成核糖核酸，从核糖核酸信息中去除非编码片段，然后翻译成蛋白质
所有这些步骤都涉及特定的分子机器，负责以高精度进行每个过程
位于EMBL格勒诺布尔的盖勒伊小组研究参与基因表达调控的核糖核酸-蛋白质复合物的结构和功能
在转录过程中，由于核糖核酸聚合酶ⅱ的作用，脱氧核糖核酸中包含的遗传信息被用来产生前信使核糖核酸。
为了只保留生产蛋白质所必需的编码片段，前基因的短片段被保留，其他片段被去除
这个过程被称为前基因剪接，由一个大而动态的核糖核酸-蛋白质复合体——剪接体——催化
这是Galej集团研究的一个重点
100多种蛋白质和五种小核核糖核酸参与了剪接体复合体的构建和前核糖核酸剪接的编排
在核糖核酸被整合到剪接体之前，它们需要经历一个核仁内分解处理步骤(换句话说，一个酶必须切割核糖核酸的过程，也称为3’-末端处理)，这是由整合子复合物催化的
积分器于15年前被发现，在结构上基本上没有什么特征，这引发了Galej集团的兴趣
揭示关键组件的结构及其交互网络 直到最近，整合子复合体还被认为主要参与snRNAs的3’端加工，但是过去四年的研究已经开始表明这可能不是它的主要功能
“我们——以及科学界——最初认为整合子复合体只专门切割一种特定类型的核糖核酸，但最近研究人员开始意识到它实际上做得更多，影响了成千上万来自不同类别的核糖核酸
越来越多的证据表明Integrator是高等真核生物中全球转录调控的关键角色之一
最近的研究表明，整合子复合体广泛参与转录衰减过程，这意味着它可以确保某些基因不被表达
在基因表达调控中扮演如此重要的角色，让我们有更多的理由去仔细观察它的分子结构
为了研究大而动态的14亚单位整合复合体，Galej小组必须结合生物化学、细胞生物学和冷冻电镜成像来确定其结构
“一个非常有才华的博士
D
该小组的学生莫里茨·普弗莱德尔(Moritz Pfleiderer)使用细胞生物学和质谱方法，首先将这个庞大的复合体分解成更容易处理的小模块
“这是一种典型的分而治之的方法，”盖雷说
"然后莫里茨利用单粒子低温电磁获得了积分器催化核心的结构. "
“为了收集数据和确定这些子组件的结构，该小组使用了EMBL海德堡的低温电磁平台和ESRF当地的CM01束线，EMBL科学家参与了该项目
冷冻电磁数据使科学家们能够建立构成积分器催化核心的蛋白质的结构和特定排列，积分器催化核心是复合物中负责在初级转录过程中切割核糖核酸的部分
这一发现为这些蛋白质之间的界面、相关机制以及它们如何在细胞内聚集提供了见解
最近发表在《分子细胞》上的结果和结构分析一起，强调了这种复合物是由多个相互作用的亚单位组成的网络
然而，有几个子单元被认为是稳定的模块，它们之间的联系最为紧密
“如果你试图分解这个复合体，它将被分成三或四个不同的部分，这很可能构成它在细胞内的组成部分，”盖雷说
未来调查的线索 有了这个新结构，Galej小组提出了一些关于整合子复合体如何识别核糖核酸的新想法
这些都是重要的见解，因为它们表明底物可能如何被输送到酶的活性位点，在那里发生反应
有趣的是，Integrator与参与编码蛋白质的信使核糖核酸3’末端加工的其他细胞机制有一些相似之处
然而，与其他3’末端加工复合物相比，整合蛋白的内部排列非常独特，一些蛋白在其位置上扭曲
这种奇特的建筑可能在这个综合体的专业化过程中扮演了重要的角色，这个综合体不断进化以实现不同的功能
虽然这项研究首次提供了对积分器催化核心结构的深入了解，但还需要更多的研究来描述复合体的其他部分及其与基因表达的关系
Galej小组正在进行的研究应能提供这样的见解，并阐明一些遗传疾病的分子基础，这些遗传疾病与整合复合体成分的突变有关，这些突变可导致神经发育障碍
这些研究有助于未来针对这些突变的药物设计
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