马克斯·普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所 NELF凝结对热冲击等应力的调节模型
学分:免疫学和表观遗传学MPI，P
Rawat 地球上的所有生命都进化出了多层网络，以确保在灾难性事件中生存
甚至细胞也有它们的应急计划:热休克反应
由多种压力刺激如热、毒素或辐射引发，这种细胞安全程序试图防止对机体的永久性损伤
这一反应类似于在全球冠状病毒大流行期间所采取的整体“封锁”战略
在封锁期间，只允许进行必要的活动，资源被转用于确保将流行病的影响降至最低的措施
在正常情况下，核糖核酸聚合酶ⅱ会顺着脱氧核糖核酸往下冲
在正确的地方，脱氧核糖核酸被转录成核糖核酸，然后被翻译成蛋白质
然而，在危机中，这种转录活动在很大程度上必须停止，以关闭或最小化应激条件下不必要的蛋白质的产生
“这一举动释放了必要的能力来增加被称为分子伴侣的核糖核酸和蛋白质的产量，这有助于应对压力的威胁和影响
问题是，如何将整个牢房封锁？剑桥大学免疫生物学和表观遗传学MPI小组组长里维克·萨瓦尔卡说
压力下的NELF凝聚——确保基因转录的减弱 萨瓦尔卡实验室的早期研究首次揭示了细胞从正常状态转换到紧急状态时会发生什么
压力导致细胞核中负延伸因子(NELF)的积累，并阻止大量基因的转录
但是转录调节因子NELF究竟是如何执行所谓的压力诱导转录减弱的，仍然是未知的
“在这个项目的开始，我们试图用活细胞成像来可视化NELF蛋白，以更好地理解它的作用和调节
令人惊讶的是，我们发现NELF在压力下形成点状或小滴状，而同样的蛋白质在没有压力的情况下仍然扩散
这项研究的第一作者普拉尚特·拉瓦特说:“我们称这些水滴为NELF冷凝物。”
与麻省理工学院生物物理化学实验室的帕特里克·克莱默(Patrick Cramer)一起，他们可以用重组纯化的蛋白质在体外重现相同的NELF液滴，研究小组提出，应激诱导的生物分子凝聚促进了NELF向基因启动子区域的增强募集
在这里，NELF液滴可能会阻断聚合酶的活性，并驱动基因表达的下调
高分辨率共聚焦显微镜图像的麦克亨利标记NELF-一种蛋白质(红色)在人类宫颈癌细胞
野生型NELF-α蛋白在热激时形成应激诱导的缩合物(左)，而缺乏IDR区的蛋白不能形成这些缩合物(右)
比例尺:5μm
学分:免疫学和表观遗传学MPI，P
Rawat NELF触手驱动冷凝 NELF亚单位包含所谓的内在无序区
IDRs是蛋白质中没有固定结构的部分，充当触角
马克斯·普朗克的科学家们能够证明NELF触手之间的相互作用对于凝结是必不可少的
“许多单个的NELF分子聚集在一起，它们的触须紧紧地结合在一起，形成水滴，就像握住彼此的手一样
但最让我们困惑的是，NELF总是包含作为其结构的一部分，但只有在压力下经历冷凝，”普拉尚特·拉瓦特说
利用基因组和蛋白质组范围的分子和生物化学方法，研究小组确定了对NELF缩合至关重要的特定翻译后修饰
甲状旁腺素是蛋白质合成后的变化，通常被细胞用来应对环境刺激
结果表明，两种不同的修改使NELF凝聚成为可能
“我们发现NELF磷酸化和进一步的糖基化中的压力相关变化支配着NELF缩合，”里威克·萨瓦尔卡说
与细胞健康相关的NELF凝聚 由于缺碘或缺碘而不能形成NELF液滴的细胞也不能在压力下下调基因和转录
“如果细胞不能被NELF凝聚和转录下调锁定，它们就有健康受损的风险
“我们的数据显示，在压力下缺乏适当的NELF凝聚的细胞死亡率明显更高，”普拉尚特·拉瓦特说
对里威克·萨瓦尔卡来说，这些结果也突出了马克斯·普朗克研究所生活中的合作方面
“这项研究之所以成为可能，是因为紧密的合作
安德烈·皮克勒在MPI-IE的实验室是理解SUMO机器作用的关键，而另一项与帕特里克·克莱默在MPI-BPC哥廷根的实验室的合作可以用重组纯化蛋白质在体外重现同样的NELF液滴，”这项研究的主要作者里威克·萨瓦卡尔说
压力诱导的转录下调已经被推测与亨廷顿舞蹈症等神经系统疾病有关
普拉尚特·拉瓦特说:“我们已经在研究所建立了小鼠模型，将我们的发现推广到体内和相关疾病模型中。”
探索NELF凝聚体在不同疾病中的作用的可能性似乎是实验室未来研究的一个令人兴奋的途径
来源：由phyica.com整理转载自PH，转载请保留出处和链接！
