哈佛大学 人的四肢有多根长骨，首尾相连，可以进行各种各样的运动(左)
另一方面，正常的斑马鱼在它们小小的鳍状骨骼(中间)中没有这样的关节
科学家们现在发现了变异的斑马鱼，它们以类似于四肢的方式从身体上长出新的骨骼(右)
新的突变骨骼是用制造前臂的相同基因开发的(左右骨骼都是粉红色的)
信用:M
布伦特·霍金斯 手指到肢体的转变是关键进化转变的标志
许多研究集中在通过检查化石记录来理解简单的鳍进化成复杂的四肢骨骼
在2月4日发表在《细胞》杂志上的一篇论文中，哈佛大学和波士顿儿童医院的研究人员研究了在基因水平上发生了什么，导致了手指骨骼和四肢骨骼的不同模式
由M
布伦特·霍金斯是生物与进化生物学系最近的一名博士生，他对斑马鱼进行了前瞻性基因筛选，寻找影响鳍骨骼的突变
与四足动物的四肢不同，四足动物的骨骼复杂，有许多关节相连的骨骼，斑马鱼的胸鳍有一个没有关节的简单内骨骼
令他们惊讶的是，霍金斯和他的同事发现了变异体，它们通过增加新的骨骼，包括肌肉和关节，将鳍变成了更像肢体的模式
这些结果表明，形成肢状结构的能力存在于四足动物和硬骨鱼类的共同祖先中，并被限制在一种潜在状态，这种状态可以通过基因改变而被激活
资深作者马修·P说:“我们观察了一些发育异常，然后问，它们能告诉我们在进化过程中发生的一些大转变背后的过程吗？”
哈里斯，哈佛医学院遗传学和波士顿儿童医院骨科研究副教授
“当你看到一些不应该存在的东西时，我的意思是4亿年都不会，这是一个重大发现
" 斑马鱼属于射线鳍鱼类的硬骨鱼谱系
硬骨鱼是大约30，000个物种的不同谱系，包括金鱼、鲑鱼、鳗鱼、比目鱼、小丑鱼、河豚、鲶鱼和斑马鱼
硬骨鱼类物种比所有鸟类、哺乳动物、爬行动物和两栖动物物种的总和还要多
然而，尽管种类繁多，形状、大小和栖息地范围很广，硬骨鱼的胸鳍却出奇的简单和不变
在四足动物谱系中，鳍到肢的过渡改变和发展了祖先的鳍，包括许多首尾相连的骨骼
从同一个祖先的起始状态，硬骨鱼的鳍被减少和简化，这样就没有端对端的关节，只有近端辐射体的并排排列
这种结构使研究人员能够确定哪些方面的发育是独特的肢体，哪些特征在硬骨鱼和四足鱼的鳍和肢体中是常见的
波士顿儿童医院的研究合著者卡特琳·亨克进行了正向基因筛选，随机变异DNA，并识别控制鳍状骨骼形成的基因
当一个突变导致斑马鱼骨骼发生有趣的变化时，研究人员便会反过来对突变进行基因定位，并确定哪些基因受到了影响
在这种情况下，他们发现waslb和vav2基因的突变导致了fin表型
这是一个令人惊讶的发现，因为这些基因以前并不知道在身体的模式化中起作用
“这是一个很大的问题，关于waslb和vav2是如何改变鳍模式的，”霍金斯说
“我们不知道这些基因与指导肢体发育的任何特征明确的途径相互作用
然而，我们发现这些突变导致hoxa11b基因表达的增加
这个基因非常令人兴奋，因为Hox基因在某种程度上负责形成脊柱和肢体区域的模式
特别是Hox11基因是制造前臂所必需的
" 研究人员使用了一种先进的CRISPR敲入方法，并在基因组中插入了一个标记，以显示特定基因在哪里是活跃的
他们用红色荧光蛋白替换了hoxa11b基因，表达hoxa11b的细胞发出红光
这个工具使他们能够确定突变体增加hoxa11b的表达以形成新的骨骼
组织学分析显示新骨具有肌肉附着，这广泛存在于四肢骨中，但不存在于鳍中
硬骨鱼的骨头上没有肌肉
相反，骨骼为鳍提供了一个中间支撑，肌肉直接从肩部延伸到鳍骨射线，绕过所有骨骼
新的骨骼被完全整合到鳍中，完成了与鳍肌肉的关节和连接
在肢体发育领域已经做了很多工作，它提供了一个很好的理解是什么基因存在和需要使肢体形成
然而，在这项研究中，研究人员颠覆了传统的方法，将注意力集中在简单的小斑马鱼鳍上，并询问什么样的基因变化会使附肢变得复杂并增加其复杂性
霍金斯说:“在此之前，没有任何例子表明我们的基因或突变实际上使结构变得更加复杂。”
“即使在肢体的情况下，我们只知道如何使肢体变得更小或更不复杂，但我们没有任何关于如何向鳍或肢体添加元素的信息
" “这也非常令人惊讶，”哈里斯证实
“我们没有艰难的实验例子，你拿一个基因，把它放大，让它更有效，最后得到一个更复杂的成熟结构
在我们的发现中，我们实际上发现了一些可以打开基因路径并最终得到更复杂结构的转盘
" 此前，其他研究人员移除了小鼠的Hox11基因，发现这阻止了桡骨和尺骨的完全形成
霍金斯说:“鉴于我们的突变体中的新骨骼和肢体的前臂都位于附件的中部，我们的结果表明鳍和肢体都使用Hox11线索来指定这个区域。”
这一发现也与最近的另一项发现相吻合，即Hox13基因是形成鳍和肢末端区域所必需的
总的来说，这些发现揭示了附肢Hox代码可能存在于四足动物和硬骨鱼的共同祖先中，而不是特定于四足动物谱系
这项研究表明，鳍和四肢使用相同的遗传机制来指定附肢的中间部分
展望未来，霍金斯希望探索的问题是，鳍和四肢是否以同样的方式构成其他附肢区域？ 霍金斯说:“四肢仍然有肱骨，我们不知道鳍上对应的部分是什么，就基因要求而言。”
“我们知道有近端线索决定肱骨应该去哪里，但我们不知道鱼是否使用这些线索
我们想从发育的角度了解这些线索是如何在四肢中产生的，以及这些线索是否已经以某种形式存在于鱼鳍中
希望我们能填写鳍和四肢之间的对应关系
"
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