作者盖尔·麦考密克，宾夕法尼亚州立大学 化学助理教授马克·赫格林
信用:宾夕法尼亚州立大学 人类的脱氧核糖核酸可以以多种方式被修饰或破坏，这些方式可以改变其序列，并潜在地改变其编码的信息，从紫外线辐射到我们体内的化学物质
人体能够精确复制受损DNA的一种方法是通过一种叫做跨损伤DNA合成的过程，这种过程涉及一种叫做Rad6/Rad18的蛋白质复合体
化学助理教授马克·赫格林研究了Rad6/Rad18蛋白复合物如何沿着一种DNA复制因子在跨损伤DNA合成过程中产生的细丝移动
这一新发现可能对癌症治疗有重要意义，因为这种蛋白质复合物的功能障碍与几种癌症和化疗并发症有关
一篇描述该结果的论文最近发表在《生物化学》杂志上
我们和赫格林谈过这项研究: 问:DNA是如何受损的？ 赫格林:我们的遗传信息(我
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基因组)编码在DNA链中，每次细胞分裂时都必须精确复制和传递
脱氧核糖核酸不断暴露在可以化学修饰脱氧核糖核酸的物质中
例如，我们体内产生的活性代谢物和环境毒物，如阳光的紫外线辐射，可以化学修饰或破坏脱氧核糖核酸
虽然这种类型的破坏在我们的基因组中相对较少，但它可以改变脱氧核糖核酸的编码特性，导致我们基因组中充满错误的不正确拷贝的产生
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，突变)
问:细胞如何处理DNA损伤？ 赫格林:许多细胞途径可以在受损的脱氧核糖核酸被复制之前修复它，但是这些途径不是100%有效的，而且许多修饰逃脱了检测
为了解释这一点，我们的细胞使用特殊的途径，如跨病变DNA合成(TLS)，可以准确复制被化学修饰损坏的DNA。
问:你进行这项研究的动机是什么？ 赫德金:为了发生跨损伤的脱氧核糖核酸合成，Rad6/Rad18复合体必须找到并改变位于脱氧核糖核酸损伤位点的一种叫做PCNA的必需的脱氧核糖核酸复制因子
请记住，PCNA在我们的细胞中含量很高，但在我们的基因组中，DNA损伤相对较少，因此位于DNA损伤位点的细胞PCNA储备的比例极小( 简而言之，漂浮在溶液中的Rad6/Rad18复合物很可能沿着远离PCNA的细丝与RPA分子结合，那么Rad6/Rad18复合物最终如何定位PCNA呢？没有任何证据暗示一个给定的机制，许多许多模型是可以想象的，但它们都只是猜测
这是一个非常令人兴奋的问题，因为我们真的不知道答案会是什么
问:这项研究的主要结果是什么？ 赫格林:我们的发现是，RPA确实需要将Rad6/ Rad18复合物募集到DNA损伤位点，而且一旦Rad6/Rad18复合物与RPA丝结合，它就会通过在相邻的RPA分子之间转移而沿着丝随机移动，直到找到PCNA
问:为什么这很重要？ 赫格林:这一发现出乎意料，而且令人震惊，原因有很多
首先，据我们所知，这是第一个蛋白质复合物独立于能量源沿着蛋白质丝运动的例子
典型地，蛋白质或蛋白质复合物沿着蛋白质丝的扩散是定向的(或者一个方向或者另一个方向，而不是两个方向)，并且由能量源驱动(如三磷酸腺苷水解)
我们发现Rad6/Rad18复合物通过热驱动扩散沿RPA细丝随机移动
这些研究改变了我们对蛋白质相互作用动力学的基本理解
其次，我们的发现解决了Rad6/Rad18复合体催化机制中的一个巨大缺口；从Rad6/Rad18复合体到RPA细丝的招募如何最终导致TLS？Rad6/Rad18复合物的功能障碍与许多癌症以及对许多常见化疗的耐药性有关
因此，对Rad6/ Rad18复合物的催化机制的更全面的描述可以识别促进癌症的功能障碍，并启发用化疗药物靶向Rad6/Rad18复合物的新方法
最后，我们发现的Rad6/ Rad18复合物的易位行为为Rad6/Rad18复合物在体内改变PCNA的能力的许多明显挑战提供了合理的解释
手稿中详细阐述了这些挑战
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