大阪大学 无花果
一个
蛋白质折叠和淀粉样原纤维形成的蛇形难题模型
安芬森法则下的蛋白质折叠导致了独特的功能性天然结构
安芬森教条中的蛋白质错误折叠导致淀粉样结构
这两个反应被过饱和的高自由能垒分开
一旦这个屏障被搅动或播种打破，折叠和错误折叠的平衡将被实现
学分:大阪大学 正确的或天然的蛋白质折叠对于正确的蛋白质功能至关重要
蛋白质错误折叠可导致淀粉样原纤维和淀粉样变性的形成，淀粉样变性与多种人类神经退行性疾病有关，包括帕金森氏病、阿尔茨海默氏病和亨廷顿氏病
在这项研究中，后藤佑司和他的同事首次描述了蛋白质折叠和错误折叠之间的动态联系，以及形成淀粉样纤维必须克服的阈值
技术进步是许多科学发现的前沿
由于固态核磁共振和低温电子显微术的进展，最近揭示了一些淀粉样原纤维的原子结构
虽然这是该领域向前迈出的重要一步，但这一进展并不能完全解释蛋白质错误折叠的决定因素
折叠和误折叠是如何联系在一起的？折叠/解折叠和淀粉样蛋白聚合/解聚可以用一个单一的机制来解释吗？如果可以，这看起来会是什么样子？这些是大阪大学的研究人员试图回答的问题
资深作者野田正弘总结了他们这项工作的动机，他解释说:“蛋白质折叠的热力学假设，被称为‘安芬森法则’，描述了蛋白质的天然结构代表了由氨基酸序列决定的自由能最小值
然而，这与球状蛋白错误折叠形成淀粉样纤维不一致
因此，后藤佑司和他的同事开始探索蛋白质折叠和错误折叠之间的联系
无花果
2
同时光散射和硫黄素荧光监测观察热诱导聚集
在受控加热和搅拌下同时监测光散射和硫黄素荧光的实验装置
核糖核酸酶A的加热和搅拌依赖性淀粉样蛋白形成
学分:大阪大学 虽然蛋白质通过折叠到其天然结构来发挥功能，如安芬森法则所代表的，但蛋白质通常错误折叠形成淀粉样原纤维，导致淀粉样变性
大阪大学的研究小组在他们的论文中描述了蛋白质折叠和错误折叠之间联系的一般概念
无花果
三
折叠和错折叠跃迁连接之前和之后的自由能示意图
不依赖于蛋白质浓度的双态转变持续存在
过饱和的高自由能垒和本征态与未折叠态之间的折叠/展开跃迁与安芬森法则一致
在打破过饱和状态时，通过搅拌，折叠/展开转变和向聚合状态的聚集进入平衡，并且D的溶解度决定了总的平衡
学分:大阪大学 “变性蛋白质的过饱和屏障将蛋白质折叠和淀粉样蛋白形成分开，当这一屏障破坏时，就会发生错误折叠，”相应的作者后藤佑二说
“我们的结果表明，安芬森法则定义的蛋白质正确折叠和蛋白质错误折叠之间有明显的联系
" 在自然界的晶体形成过程中可以观察到过饱和现象，包括那些与冰的形成有关的过程
在这里，大阪大学的研究小组表明过饱和是纠正蛋白质折叠的基础
过饱和屏障是一个新概念，它将推进蛋白质折叠领域，有助于开发预防和治疗淀粉样变性病的治疗策略，包括与神经退行性疾病有关的策略
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