洛桑联邦理工学院 信用:CC0公共领域 EPFL大学的科学家在生物钟及其如何影响基因表达方面有了突破性的发现
一些发现暗示了人们不同行为的生物学基础，比如早起的人、打盹的人、夜猫子等
2017年，诺贝尔生理学或医学奖授予了三位科学家，他们发现了控制昼夜节律的分子机制，也就是众所周知的“醒-睡”周期
为了完成他们的工作，科学家们使用了普通的果蝇果蝇，这是第六次诺贝尔奖授予与果蝇相关的研究
硕果累累的果蝇 生命科学家已经使用果蝇超过一个世纪了
首先由昆虫学家查尔斯·W
伍德沃斯作为一种模式生物，其在研究中的应用是由遗传学家托马斯·H
摩根在20世纪初在哥伦比亚大学经营着他著名的飞行室
这种不起眼的昆虫拥有大约60%的人类基因，是无数科学发现的关键，从基因遗传和基因突变到老年痴呆症和帕金森症等神经退行性疾病
昼夜节律 果蝇也被广泛用于昼夜节律的研究，这一过程几乎为所有生物所共有，包括动物、植物甚至微生物
除了睡觉和醒来，它影响我们身体的多个方面，包括激素释放、饮食和消化，以及体温
事实上，对昼夜节律的研究已经发展成为自己的领域:时间生物学
考虑到一个人的生理节奏似乎决定了什么时候必须服用某些药物才能使其效果最大化，一个新的医学分支最近也出现了:时间药理学
基因节奏 现在，由EPFL生命科学学院的玛丽亚·利托夫琴科和巴特·德普兰克领导的科学家们利用果蝇进行了一项广泛的研究，以研究动物不同组织中不同基因是如何被调节的，从而使它们“知道”一天中什么时候打开和关闭，我
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在生物钟的作用下
“我们想评估这些分子节律在自然果蝇群体中是如何变化的，以及它们是如何受到基因组变异的影响，”德普兰克补充道
这项研究发表在《科学进展》杂志上
科学家们转向一种叫做果蝇遗传参考小组(DGRP)的苍蝇资源，它包含200多种不同的果蝇基因
每一个品系的基因组都已经完全测序，这样科学家就可以发现基因型之间的差异，然后将它们与表型之间的差异联系起来，从而将基因与其功能联系起来
在DGRP，科学家们取样了700多个组织特异性“转录组”
在一个有机体或组织或仅仅一个细胞中，基因被解码或“转录”成基因，然后用来合成一种蛋白质
因此，转录组本质上是一组来自生物体DNA的所有RNA转录物，编码或非编码
在这项研究中，科学家们使用了一种参考“对照”苍蝇菌株的基因，然后以高分辨率从141条单独的DGRP线中取样——每条线之间的间隔约为9分钟
这背后的想法是观察基因转录物如何随时间在不同的线路中变化，并了解果蝇的遗传背景和昼夜节律如何共同影响不同基因在不同组织中的表达
“它使我们能够在果蝇中产生第一个组织特异性参考昼夜基因表达时间序列；一个全面的昼夜基因表达图谱，”利托夫琴科说
“但它也让我们获得了对昼夜基因表达变异的范围和全基因组性质的前所未有的洞察力，使用了一种创新的方法，允许从静态收集的样本中重建动态循环模式
" 这项研究揭示了昼夜节律的三个要点
时钟至高无上 首先，科学家们检测了1700多个基因，它们的表达周期受昼夜节律时钟的控制，其中只有14个基因在果蝇的所有组织中都是相同的
“到目前为止，这14种果蝇中至少有两种是异常的，并对几种运动活动节律参数产生了显著影响，”利托夫琴科说，他指的是果蝇的行为模式，这种行为模式依赖于其生物钟
“由于这些基因在小鼠、狒狒和人类中有同源基因(类似基因)，我们的发现强烈表明它们也是哺乳动物中新的核心时钟调节因子，”她补充道
早起的人还是夜猫子？ 第二，每个人都可能有自己的生理节奏，这可以解释大范围的人类行为，如早起的人、打盹的人、夜猫子等
研究人员使用最先进的统计方法计算出每个DGRP果蝇转录组中每个组织的自然昼夜节律
他们发现，大约三分之一果蝇的生理时钟明显偏离“自然”时间超过三个小时
并且大多数细胞系仅在一个或两个组织中显示昼夜节律表达变化
“人类也可能受到如此大范围的变异的影响，”德普兰克说
“在各种组织之间的分子昼夜节律中，似乎存在着丰富的、自然的昼夜不同步现象，据我们所知，这种现象以前没有被观察到，并且可能在代谢模式、消化波动等方面产生各种生理后果
" 光明、黑暗和突变 最后，一个小的基因突变可以破坏个体的“光调节”，光调节是指昼夜节律与其环境中的明暗模式相一致
研究人员聚焦于一个具有最高非对齐昼夜节律(超过10小时)的果蝇品系，发现它在果蝇时钟和光调节基因“哭”(对于“隐色素”)中包含一个新的功能缺失
“这个小小的缺失破坏了光驱动的FAD辅因子光还原，”德普兰克说
“它在体内证实了昼夜节律起搏器中进化保守的光夹带机制的重要性
" 从苍蝇到人类 这项研究还证实，果蝇是研究人类昼夜节律的一个极好的模型，因为它发现了两个物种共有的几个新的核心时钟基因
“我们已经获得了独特的见解，不仅在个体之间，甚至在同一个体的组织之间，昼夜节律钟在多大程度上是分子可变的，”德普兰克说
“显然，我们永远无法在人类身上获得这样的洞察力，因为我们无法在24小时内对人类组织进行采样，”他补充道
“但我们了解到这种变异非常广泛
鉴于时辰药理学越来越重要，在开始重要的药物治疗之前，推断个体的先天昼夜节律周期可能是有益的
" 这项研究发表在《科学进展》杂志上
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