剑桥大学 人端粒酶全酶的三维结构，在3
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8分辨率
学分:分子生物学实验室 端粒是真核细胞中覆盖染色体末端的大核蛋白结构
当细胞分裂时，由于基因组复制的固有不完全过程，一小部分端粒会丢失
如果任其发展，随着时间的推移，端粒的长度将达到临界长度，细胞将面临基因组不稳定、退化或死亡
为了抵消这种缩短，一种叫做端粒酶的必需酶通过在染色体末端合成新的端粒重复序列来重建端粒
凯利·阮的团队，在LMB的结构研究部门，已经解决了这种酶的第一个完整的原子模型，并发现了组蛋白二聚体作为新的端粒酶亚单位
端粒作为一种屏障，保护遗传信息免受不完全的脱氧核糖核酸复制引起的逐步降解
此外，端粒将自然染色体末端与脱氧核糖核酸双链断裂区分开，从而避免了非法的脱氧核糖核酸损伤反应，防止了染色体内融合
这使得端粒对于保存基因组和染色体的稳定性至关重要
在之前的研究中，凯利已经用冷冻电镜发现了人类端粒酶全酶的结构和组成
然而，为了理解控制端粒酶介导的端粒维持的分子机制，需要该复合物的高分辨率结构
为了进行这项研究，凯利的团队与加州大学伯克利分校的凯瑟琳·柯林斯(Kathleen Collins)和斯坦福大学的雷居·达斯(Rhiju Das)合作，在使用冷冻电磁成像之前，通过从培养的人类细胞中提取端粒酶来制备端粒酶，从而收集了近44000张图像
这些数据是用在LMB开发的复杂的计算机程序来分析的
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8端粒酶的结构
由此，凯利和她的团队成员乔治·加尼姆、亚当·喷泉和马利克·范·隆建立了第一个完整的端粒酶原子模型，该模型由12个蛋白质亚单位和端粒酶RNA组成
通过完成如此高分辨率的结构，该小组不仅能够阐明常见的核糖核酸和蛋白质基序是如何协同工作的，而且能够突出新的相互作用
冷冻电镜重建了人端粒酶全酶的高分辨率结构，显示了12个定位蛋白亚基、催化核心、脱氧核糖核酸底物和新鉴定的组蛋白和9个蛋白亚基
学分:剑桥大学 在这项研究过程中，研究小组证实了组蛋白二聚体的新存在，组蛋白二聚体是一种蛋白质，通常将脱氧核糖核酸结合到称为核小体的单元中，以包装我们的脱氧核糖核酸。
然而，在端粒酶结构中，组蛋白H2A-H2B与一个必需的端粒酶RNA结构域结合
这表明组蛋白在端粒酶核糖核酸折叠和功能中的作用是以前未知的，是组蛋白-核糖核酸相互作用的一个罕见例子
在人类中，端粒酶突变与过早衰老疾病有关，如肺纤维化、先天性角化不良和再生障碍性贫血，这些疾病都是由导致端粒酶功能下降的突变引起的
通过这种高分辨率的结构，我们现在可以开始了解一些人类遗传疾病的分子病理学
相反，上调端粒酶活性被证明可以让癌细胞无限复制
目前，还没有可用的基于端粒酶的治疗方法，但是这种新的原子模型提供了一个框架，从这个框架中可以开发这种治疗方法
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