东京理工大学 由相分离的蛋白质(品红)组成的液滴可以与自噬膜(绿色)结合
本文表明液滴与膜的相互作用取决于润湿性，并由液滴的表面张力决定
当自噬膜在液滴表面膨胀时，足够低表面张力的液滴不能克服膜的固有曲率并随后变形
这导致液滴的一部分被自噬“咬掉”
右图显示了在培养的人类细胞中发生的这一过程
信用:自然(2021)
DOI: 10
1038/s 14586-020-2992-3 自噬是一种基本的细胞过程，通过这一过程，细胞捕获并降解自身功能失调或多余的成分，以进行降解和回收
最近的研究表明，相分离的液滴在细胞中具有一系列重要功能
德国、挪威和日本研究人员之间的一项国际合作揭示了支撑这些液滴如何通过自噬被捕获的机制，以及液滴如何作为促进细胞溶质自噬的结构产生的平台
两个世界相遇 自噬是一种关键的细胞内降解途径，在人类健康中发挥着关键作用，几十年来一直吸引着细胞生物学家的关注，最终在2016年将2016年诺贝尔生理学或医学奖授予东京理工大学(东京理工大学)特聘教授大隅良典，因为他的工作揭示了这一过程的机制
最近，已经观察到自噬降解由相分离形成的液滴，并且在快速进展的研究中被确定为细胞的重要结构成分
但是这种对液滴的“吞噬”是如何发生的还不清楚
这个简单但重要的问题促使Dr
来自德国哥廷根、挪威奥斯陆和日本东京的国际研究人员组成了一个团队
亚历山大一世
来自东京理工大学创新研究所
这个小组开始了解自噬体液滴隔离的生物学过程，发现自噬和液滴之间的关系背后有一个复杂的物理机制
他们的结果发表在本周的《自然》杂志上，代表了我们在理解自噬如何捕获细胞物质以及液滴如何在细胞中降解方面的重大突破
这些发现有望为针对神经退行性疾病和其他疾病中观察到的自噬和液滴物质异常积聚的治疗研究提供信息
一次一口 在自噬的第一步中，隔离膜，一种由双层类脂膜组成的自噬的关键功能结构，形状有点像一个扁平的网球，在尺寸上增长，弯曲形成一个杯状形状，最终形成一个被称为自噬体的球形结构
自噬体捕获细胞溶质和其他细胞物质，如液滴，将这些物质与细胞溶质的其余部分隔离开来，然后这些物质被分解，其组成部分被细胞回收
研究人员专注于液滴的分离，他们发现这可以用令人惊讶的简单和基本的物理原理来理解
由于表面张力的作用，液滴是球形的，表面张力的作用是最小化液滴的表面积
液滴抵抗球形变形的能力是由液滴的表面张力决定的，表面张力的值反映了液滴和周围细胞溶质之间的相互排斥程度
至关重要的是，脂质膜能够位于液滴和细胞溶质之间的界面，这种现象被称为润湿
润湿取决于膜与液滴和胞质溶胶的相互作用以及液滴表面张力的强弱
研究人员开发了一个理论模型来解释这些物理力，以解释自噬膜如何与液滴相互作用并捕获液滴
他们发现液滴-隔离膜对的形状由液滴变形阻力和隔离膜弯曲趋势之间的竞争决定
医生
梅解释了物理力如何决定液滴-隔离膜相互作用的结果:“在自噬的初始阶段，液滴上的隔离膜很小，这意味着它们只有微弱的弯曲趋势
然而，随着膜面积的增加，这些膜变得更容易弯曲——弯曲能量增加
液滴的表面张力决定了它的抗变形能力，如果表面张力足够低，就可以达到一个临界点，在这个临界点上，隔离的弯曲能克服液滴的表面张力
在这种情况下，液滴的一部分被“咬掉”并被自噬体捕获
如果没有达到这个临界点，并且液滴的表面张力通过克服膜弯曲能量“赢得”了这场竞争，隔离膜将继续沿着液滴表面生长，最终吞没整个液滴
因此，液滴自噬可以被认为是液滴表面张力和隔离膜弯曲能量之间的一种拉锯战
" 该模型预测了“渐进”和“完全”自噬之间的权衡，研究小组开始在活细胞中证实这些发现
研究人员使用荧光和电子显微镜的尖端组合来跟踪富含一种名为p62或SQSTM1的蛋白质的液滴隔间
正如低表面张力液滴条件的模拟所预测的，小隔离膜在液滴表面的定位之后是液滴碎片的“咬下”
但该团队需要开发一种控制液滴表面张力的创新方法，以确认液滴特性对封存的影响
按需自噬 为了解决这个问题，研究人员设计了一个最小的合成实验系统，消除了细胞内环境的复杂性
使用这种方法，他们观察到隔离膜样结构从预先存在的膜在具有高表面张力的液滴表面上的自组装
这种实验装置的可调性使研究人员能够降低液滴表面张力，从而测试这对液滴捕获的影响
正如模型所预测的那样，他们观察到扁平的隔离膜通过中间的杯状形状转变为自噬体状结构，从而从液滴中咬下一口
总之，这些结果证实了模型的准确性，并证明润湿是控制液滴自噬体形成的物理机制
这些结果表明，生物学家仍然只是探索冰山一角，当谈到相分离在自噬的意义
有趣的是，去年发表在《自然》杂志上的另一项研究是由
大隅博士
克诺尔和博士
梅表明，酵母细胞中自噬体形成的位置实际上是一个从未被捕获的液滴
医生
克诺尔说:“我非常着迷于发现液滴是一种新颖的关键自噬结构
现在，我们想了解我们的观察背后的机制，即一些类型的液滴被自噬体降解，如p62，但其他的则没有，包括自噬体形成的位点
" 换个话题 上述隔离膜弯曲和液滴表面张力之间的简单竞争假设当隔离构件粘附到液滴表面时，其性质不会改变
这是不可能的，因为在液滴自噬过程中，隔离膜的每一面都会润湿两种非常不同的流体:液滴或胞质溶胶
研究小组扩展了他们的模型来解释这一点，发现这种由润湿引起的隔离膜的内在不对称性决定了弯曲方向，从而决定了被捕获用于降解的物质:要么是通过渐进途径的液滴，要么是通过隔离膜远离液滴生长的胞质溶胶
其结果是，隔离膜、液滴特性和细胞溶质状态的特定组合将液滴指定为自噬的目标，或者与直觉相反，指定为使周围细胞溶质能够自噬的平台
为了测试这一点，研究人员对p62蛋白进行了修饰，使其缺少一个已知的与隔离膜中的蛋白质相互作用的特定基序，从而削弱了隔离膜与液滴的结合
这种操作产生了根本性的影响:虽然最初观察到分离膜在野生型(未修饰的)细胞中沿着p62液滴生长，但它们反而弯曲以捕获胞质溶胶，使液滴完全完整
因此，液滴性质的微小变化对活细胞中的自噬模式有着至关重要的影响，决定了液滴的零碎或完全封闭，甚至细胞溶质的捕获
阐明导致这种转变的基本物理原理，为我们理解自噬机制以及液滴的作用和细胞内润湿等物理原理提供了一个全新的视角
这种理解为大量关于细胞生物学中物理力影响的新研究奠定了基础，并提供了新的线索，有助于理解自噬如何参与不易治疗的疾病，如神经退行性疾病和癌症
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