作者:约翰·休伊特
（同organic）有机 信用:维基百科 由于针对冠状病毒的治疗选择主要集中在阻断其尖峰蛋白和宿主细胞上的血管紧张素转换酶2受体之间的相互作用上，所以SARS-CoV-2具有几个额外的关键蛋白，这些蛋白有可能被已经被批准用于对抗其他病毒的药物靶向
这些病毒蛋白中的一种是主要的蛋白酶(Mpro)，它是将新生成的多肽分离成其功能性组成部分所必需的
全印度医学科学研究所生物物理系的科学家们最近对几种有前途的Mpro抑制剂进行了测试，看看到底是什么起作用了
他们的发现发表在美国化学学会的杂志《美国化学学会欧米茄》上，表明一种被称为柯比西斯塔的艾滋病毒药物看起来相当不错
但是到底是什么构成了这里的“好”药物，研究人员最初是如何找到它们的呢？ 一个很好的起点是对你的目标有所了解
在这种情况下，Mpro的3-D结构最近已经成为商业上合理的基于结构的药物设计的基础
为了让事情进展顺利，研究人员实际上在药物银行药物知识库中筛选了批准的药物复合库，以找到Mpro的可能抑制剂。
通常，这包括进行分子对接研究，以选出最佳候选人
在这项工作中最常用的度量标准之一是寻找具有高滑翔对接分数和滑翔能量的分子
下滑分数是用像薛定谔的下滑这样的软件计算出来的
简而言之，它通过模拟结合自由能对不同配体的所谓“姿态”进行排序；负值越大，绑定越紧密
该经验评分函数包括力场贡献(静电、范德瓦尔斯)项，也包括奖励或惩罚已知影响配体结合的其他相互作用项
通常，可以模拟多达300个原子和50个可旋转的键，这对于小分子药物甚至多达11个残基的肽配体来说是足够的
作者还使用了一种更先进的方法来计算配体-蛋白质复合物的结合能，称为分子力学-泊松玻尔兹曼表面积(毫米-PBSA)
该方法结合了基于分子力学的能量计算和基于隐式溶剂模型的自由能计算
换句话说，它将配体-蛋白质复合物的结合自由能估计为复合物的自由能和未结合组分的自由能之差，包括熵项和焓项
药物发现过程的下一步通常是做更详细的分子动力学模拟，以进一步分类候选分子，减少需要实验测试的数量
分子动力学模拟通过提供蛋白质的灵活性和详细的溶剂效应来细化对接复合物的相互作用
分子动力学模拟的输出被表示为蛋白质骨架的原子位置波动的RMSD(均方根偏差)图，或回转半径，以及氢键的数量，作为运行长度的函数，以纳秒为单位
总之，作者真正追求的是他们选择的分子的真实分子相互作用动力学
只有真正的测量才能提供这一点，正如我们几天前讨论的，有几种新的仪器可以做到这一点
也许预测分子相互作用动力学最简便的方法是通过表面等离子共振
SPR提供传感图，根据传感图可以确定潜在药物抑制剂与Mpro等靶标结合的结合速率常数(kon)和解离速率常数(koff)
一个SPR仪器的制造商，尼科亚，有一篇优秀的博客文章，更详细地描述了这些分析是如何工作的
作者能够确定潜在抑制剂(如钴胺素)的平衡解离常数，因为它很容易从动力学数据中导出关系式:KD = koff/kon
在确定cobicistat是候选药物初选的获胜者后，唯一要做的是在酶活性测定中验证它抑制Mpro
对于可能阻断SARS-CoV-2尖峰蛋白与其ACE2受体之间相互作用的药物，该抑制剂可作为配体与靶结合的“干扰物”应用于SPR分析
在这种情况下不容易获得动力学数据
由于Mpro的目标尚未移植到SPR友好的应用中，作者使用通用蛋白酶测定法测量了Mpro活性的抑制作用。
他们能够推导出6的协同状态的IC50值
7微米，优于其他潜在药物坎格雷洛和达努佛索(0
9 mM和1
分别为3 mM)
IC50表示抑制50%的活性需要多少药物
还发现Mpro作用的切割位点不同于许多现存人类蛋白酶作用的切割位点
这是幸运的，因为任何阻断我们自身蛋白酶的药物无疑都会有显著的副作用
另一种SARS-CoV-2蛋白酶PLpro识别一种被称为泛素的重要分子，任何抑制这种蛋白酶的尝试都可能对我们自己的关键双激酶系统造成严重破坏。
本着战胜一切COVID的精神，在疫苗准备就绪的更大范围内，发生了一些更有趣的发展，即解码这些新疫苗如何工作，以及是否工作
伯特·休伯特带领公众试图找出辉瑞是如何优化其基因疫苗以在我们的细胞中翻译的
特别是，他创造了一个程序设计的挑战，来寻找一个假定的算法，用这个算法对大约4000个字符长的疫苗进行密码子优化
当然，这是假设已经完成了一些实际的算法，而不仅仅是手工制作的单个密码子修改，在这种情况下，最短的算法根本不会很短
事实上，这将是几乎相同的算法，创造了整个宇宙，演变成辉瑞
最新的更新，包括用户提交的算法，预测实际密码子的准确率超过90%，从早期黑客变成生物学家的社区可以在伯特的辉瑞疫苗反向工程网站上找到
最后一点，其他竞争性的基因疫苗，如现代基因疫苗或克隆疫苗，很可能与佛疫苗非常相似
例如，一个叫帕沃·鲁斯纳克的家伙刚刚把CureVac序列提取到一个文本文件中，并把它发布在这里
虽然这些密码子编码的氨基酸与BNT162b2几乎相同，但33%的密码子是不同的
尽管很难跟踪更大的SARS-CoV-2生态系统中发生的一切，但一个令人难以置信的技术源泉应该不会引起任何严肃观察者的注意，这就是Ersa Flavinkins的社交媒体账户，又名@flavinkins
一定要关注所有最新的事实、理论、推测，当然还有阴谋
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