东京医科齿科大学 DNA/DNA双链寡核苷酸是由基于DNA的反义寡核苷酸和基于DNA的互补链组成的寡核苷酸新概念
当α-生育酚与该双链体结合并全身给药时，它到达小鼠肝脏，随后互补的脱氧核糖核酸被降解，释放的亲本单链反义寡核苷酸发挥高靶核糖核酸抑制作用
学分:TMDU神经病学和神经科学系 反义寡核苷酸在药物治疗中有很大的应用前景
现在，东京医科齿科大学和电离制药公司的研究人员，在异源双链寡核苷酸(HDO)模型的早期工作中，已经证明了通过用脱氧核糖核酸替换核糖核酸链来增强基于ASO的药物
许多药物通过修饰特定的疾病相关蛋白发挥作用
不幸的是，它们也可能影响非靶向蛋白，导致降低其安全性和临床适用性的副作用
核酸疗法采用了一类新兴的药物，包括通过抑制致病蛋白的表达在基因水平上靶向疾病的反义寡核苷酸
通过改变传统药物疗法迄今无法触及的靶点，它们为治疗难治性疾病(如脊髓性肌萎缩症和亨廷顿病)提供了潜力，有多种候选药物可用于临床，更多药物即将问世
反义寡核苷酸是合成的单链分子，包含几十个碱基对，能够通过与靶基因的“有义”链结合来调节基因表达
以“反义”或相反的顺序排列核苷酸，即遗传密码的组成部分，可以抑制特定的核糖核酸序列，防止有害蛋白质的产生
DNA/DNA双链寡核苷酸显著提高了亲本单链反义寡核苷酸的靶RNA抑制效果
学分:TMDU神经病学和神经科学系 该研究小组早些时候开发了一种HDO，其中单链天冬氨酸与互补的核糖核酸杂交，并与生育酚结合
Toc-HDO(coRNA)被证明在血清中更稳定，有效地输送到靶细胞，并且比亲本ASO更有效
第一作者尤塔罗·亚纱美解释了当前研究的基本原理:“由于细胞摄取大部分是以完整的形式进行的，而亲代的磷酸二酯是在细胞内释放的，我们建议用更稳定、更容易制造的磷酸二酯来代替互补链的磷酸二酯
" 研究人员生物工程化了一种脱氧核糖核酸/脱氧核糖核酸双链寡核苷酸:Toc-HDO
血清中相对较低的脱氧核糖核酸酶将促进稳定性，分子将在细胞内被脱氧核糖核酸酶降解激活
使用小鼠肝细胞摄取试验、定量实时聚合酶链反应检测核糖核酸水平和基于荧光的肝动脉硬化酶浓度测定来评估这种分子修饰的功效
“我们可以通过与不同组成的亲代反义寡核苷酸的比较，来确定Toc-HDO对基因表达水平的功效，”亚纱美声称
“此外，我们还阐明了小鼠肝细胞中coDNA链的结构-活性关系和降解动力学
" 资深作者横田孝典教授展望未来
“HDO技术承诺对几种神经退行性疾病和其他难治性疾病进行个性化靶向治疗
我们创新的分子结构修饰，通过提高临床效力和安全性，有助于扩大这一多功能平台上的治疗工具包
"
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