怀特黑德生物医学研究所 研究人员在实验室中形成这些液滴，以研究核糖核酸在它们的形成和溶解中的作用
荣誉:乔恩·亨宁格/怀特海研究所 在人体的任何特定时刻，在大约30万亿个细胞中，在一个称为转录的过程中，DNA被“读取”到信使RNA分子中，信使RNA是DNA和蛋白质之间的中间步骤
科学家们对转录是如何开始的有一个很好的想法:被称为核糖核酸聚合酶的蛋白质被招募到脱氧核糖核酸分子的特定区域，并开始沿着链滑动，一边走一边合成核糖核酸分子
但是这个过程的一部分不太为人所知:细胞如何知道何时停止转录？ 现在，怀特海研究所成员理查德·杨(他也是麻省理工学院的生物学教授)和阿鲁普·K的实验室进行了新的研究
麻省理工学院化学工程、物理和化学教授查克拉博蒂认为，核糖核酸分子本身通过反馈回路负责调节它们的形成
RNA分子太少，细胞启动转录产生更多
然后，在某个阈值，太多的RNA分子导致转录停止
这项研究发表在12月16日的《细胞》杂志上，代表了生物学家和物理学家之间的合作，并对数千个未翻译成任何蛋白质的核糖核酸的潜在作用提供了一些见解，这些蛋白质被称为非编码核糖核酸，在哺乳动物中很常见，几十年来一直困扰着科学家
冷凝物的问题 杨实验室以前的工作集中在转录凝聚体上，这是一种小的细胞液滴，将转录脱氧核糖核酸所需的分子聚集在一起
实验室的科学家在2018年发现了转录液滴，注意到它们通常在转录开始时形成，几秒钟或几分钟后当这个过程完成时溶解
研究人员想知道控制转录凝聚体溶解的力量是否与它们产生的核糖核酸的化学性质有关——特别是它的高负电荷
如果是这样的话，这将是通过反馈机制调节细胞过程的最新例子——一个优雅、高效的系统，用于细胞控制生物功能，如红细胞生成和DNA修复
作为最初的测试，研究人员使用体外实验来测试核糖核酸的数量是否对冷凝物的形成有影响
他们发现，在细胞中观察到的生理水平范围内，低水平的核糖核酸鼓励液滴形成，高水平的核糖核酸阻止液滴形成
跳出生物学的框框思考 考虑到这些结果，年轻的实验室博士后和共同第一作者奥兹古尔·奥克苏斯和乔恩·亨宁格与物理学家和共同第一作者克里希纳·什里瓦斯(Arup Chakraborty实验室的研究生)合作，研究是什么物理力量在起作用
Shrinivas建议该团队建立一个计算模型来研究活跃转录的RNA和转录蛋白质形成的缩合物之间的物理和化学相互作用
该模型的目标不是简单地复制现有的结果，而是创建一个平台来测试各种情况
“大多数人研究这类问题的方法是将分子混合物放入试管，摇晃它，看看会发生什么，”Shrinivas说
“这与细胞中发生的情况相差甚远，这是人们所能想象的
我们的想法是，‘我们能不能试着从生物学的角度来研究这个问题，这是一个失衡的复杂过程？’" 从物理学的角度研究这个问题让研究人员从传统的生物学方法后退了一步
“作为一名生物学家，很难根据现有的数据提出新的假设和新的方法来理解事物是如何工作的，”亨宁格说
“你可以做筛选，你可以识别新的参与者、新的蛋白质、新的核糖核酸，这些都可能参与到一个过程中，但是你仍然受到我们对所有这些事物如何相互作用的经典理解的限制
然而当你和一个物理学家交谈时，你在这个理论空间里，超出了数据目前能给你的范围
物理学家喜欢思考在给定某些参数的情况下，某些东西会如何表现
" 一旦模型完成，研究人员可以向它询问细胞中可能出现的情况——例如，随着时间的推移，当不同长度的核糖核酸以不同的速率产生时，冷凝物会发生什么？—然后在实验室工作台上继续进行实验
“我们最终得到了一个非常好的模型和实验的结合，”亨宁格说
“对我来说，这种模型有助于提取这种系统最简单的特征，然后你可以在细胞中做更多的预测性实验，看看它是否适合这种模型
" 冲锋在前 通过实验室的一系列建模和实验，研究人员能够证实他们的假设，即核糖核酸对转录的影响是由于核糖核酸分子的高负电荷
此外，据预测，最初低水平的核糖核酸增强，随后高水平的溶解由转录蛋白形成的缩合物
因为电荷是由核糖核酸的磷酸主链携带的，所以给定核糖核酸分子的有效电荷与其长度成正比
为了在活细胞中测试这一发现，研究人员改造了小鼠胚胎干细胞，使其具有发光的浓缩物，然后用化学物质处理它们，以破坏转录的延长阶段
与该模型的预测一致，由此导致的凝聚体溶解核糖核酸分子的缺乏增加了细胞中凝聚体的大小和寿命
相反，当研究人员改造细胞以诱导产生额外的核糖核酸时，这些位点的转录浓缩物溶解了
查克拉博蒂说:“这些结果强调了理解非平衡反馈机制如何调节细胞中生物分子凝聚体功能的重要性。”
对这种反馈机制的确认可能有助于解答哺乳动物基因组的一个长期谜团:非编码核糖核酸的用途，它构成了遗传物质的很大一部分
杨说:“虽然我们对蛋白质的工作原理了解很多，但有成千上万种非编码RNA，我们不知道其中大多数分子的功能。”
“发现RNA分子可以调节转录凝聚体让我们怀疑许多非编码物种是否只是局部调节整个基因组的基因表达
那么所有这些核糖核酸的巨大神秘就有了一个潜在的解决方案
" 研究人员乐观地认为，理解核糖核酸在细胞中的新作用可以为多种疾病的治疗提供信息
“一些疾病实际上是由单个基因表达的增加或减少引起的，”第一作者之一奥克苏斯说
“我们现在知道，如果你调节核糖核酸的水平，你对冷凝物有一个可预测的影响
所以你可以假设调整疾病基因的表达来恢复你想要的表达——并可能恢复表现型——以便治疗疾病
" 杨补充说，对核糖核酸行为的更深入理解可以为更广泛的治疗提供信息
在过去的10年里，已经开发了多种直接成功靶向核糖核酸的药物
“核糖核酸是一个重要的目标，”杨说
“从机理上理解RNA分子是如何调节基因表达的，弥补了疾病中基因失调和针对RNA的新治疗方法之间的差距
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