太平洋西北国家实验室的梅利莎·费勒 学分:蒂莫西·霍兰德|太平洋西北国家实验室 开发一种新药通常需要多年的实验
尽管预防新型冠状病毒疾病的疫苗已经开始进入世界各地的诊所，但在一段时间内，患者和医生仍然需要治疗来控制新冠肺炎症状
在太平洋西北国家实验室(PNNL)，计算生物学家、结构生物学家和分析化学家正在利用他们的专业知识安全地加速新冠肺炎药物发现过程的设计步骤
科学家们没有通过反复试验找到新药，而是从新型冠状病毒中提取蛋白质的三维结构，并使用计算机建模和机器学习来识别最适合蛋白质表面结合口袋的独特分子
理想情况下，这种分子会堵塞病毒蛋白，阻止其发挥作用
PNNL计算数据科学家尼拉杰·库马尔说:“药物研发是一个复杂、昂贵和耗时的过程，尤其是考虑到大多数从设计阶段推进的分子在临床试验中失败。”
“基于计算机的筛选在设计过程中结合了化学信息，以增加候选药物在临床试验中成功的可能性
" 开发一种方法来加快这次大流行期间的药物发现，也可以揭示新的设计步骤，这些步骤在下一次爆发期间可能是有用的
堵塞冠状病毒蛋白 在这种新型冠状病毒中，几乎有30种不同的蛋白质是新冠肺炎药物发现的潜在目标
结合数百万潜在候选药物分子，将分子与特定蛋白质匹配的可能性令人难以置信
为了缩小有潜力成为药物的分子的选择范围，库马尔和他的团队首先使用分子对接来虚拟筛选已知分子和监管机构批准的药物的文库
符合特定冠状病毒蛋白质结合口袋的基因会成为下一步程序的简短清单:用实际的蛋白质和分子测试其符合性
实验科学家随后将这份短名单上的分子与纯化的冠状病毒蛋白结合，并用天然质谱对它们进行“称重”，看看该蛋白是否提取了该分子
这种技术测量蛋白质和分子之间的相互作用，并可以确认预测的结合
下一步是量化分子与蛋白质的结合程度
这提供了重要的信息，帮助科学家确定哪些可能是发展的最佳候选人
这就是人工智能帮助的地方
分子建模和高级量子力学计算产生了蛋白质分子复合物的一系列特性
机器学习算法识别与绑定相关的属性中的模式
结果是基于对蛋白质结合强度的预测对分子进行排序
库马尔和他的团队正在研究一些冠状病毒蛋白结合口袋中的分子，并阻止它们发挥作用，这是药物开发的一种常见方法
在一种不太常见的称为共价抑制剂设计的方法中，他们不仅寻找适合结合口袋的分子，还寻找与结合位点的原子形成不可逆化学键的分子
用这种方法设计的药物可以有更持久的效果，因为它们与蛋白质有物理联系
这个团队的工作是美国的一部分
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能源部下属的国家虚拟生物技术实验室是美国能源部下属国家实验室的联合体，主要致力于应对新冠肺炎疫情，资金由冠状病毒关爱法案提供
设计、构建、测试、重复 一旦库马尔和他的同事们确定了一个有前途的进一步发展的候选人，他们就将分子结构发送给国家虚拟生物技术实验室的同事们，由他们合成它进行进一步的测试
回到PNNL，分析化学家莫威·周在环境分子科学实验室利用质谱功能进行了一些测试，该实验室是美国能源部PNNL科学办公室的一个用户设施
他将这种分子与一种纯化的冠状病毒蛋白结合，并利用天然质谱来寻找这种蛋白因与这种分子结合而产生的“增重”
然后，结构生物学家加里·布克科试图用原子级分辨率来解决蛋白质分子复合体的结构问题
这提供了结构细节，库马尔可以用来完善下一轮的计算机建模，并进一步优化候选药物的结构
形状、适合度和结合强度是设计新药的重要步骤，尽管这些特征并不总是与药物在体内的作用相关
库马尔和他的同事们还计划建立一个机器学习模型，来预测与药物在体内的传播和代谢相关的特性
这些信息可以为临床试验中潜在的毒性或副作用提供线索
库马尔说:“我们希望有一天，机器学习辅助的结构设计和活性预测的结合能够帮助加快药物发现的进程。”
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