由国家自然科学研究所 新生蛋白质的结构，大部分核心被缬氨酸残基填充(绿色)
十个疏水残基被突变成更小的缬氨酸残基
这种新蛋白质在100℃以上仍显示出高的热稳定性
信用:NINS/国际监测系统 生物工程学家发现了为什么从头开始设计的蛋白质比自然界中的蛋白质更能耐受高温
具有高“热稳定性”的天然蛋白质因其广泛的应用而受到重视，从烘焙和造纸到化学生产
提高蛋白质热稳定性的努力——以及发现这背后的原理——是生物技术中最热门的话题之一
2020年11月23日发表在《美国国家科学院院刊》上的最新发现，为实验室制造的具有更好工业适用性的蛋白质开辟了可能性
相对年轻的蛋白质设计领域的研究人员试图为无数的医疗、制药和工业应用提出新的蛋白质类型
直到最近，蛋白质工程师一直专注于操纵现有的天然蛋白质
然而，这些天然蛋白质很难在不扭曲其一般功能的情况下被改变——就像给汽车增加一个第五个轮子一样
为了避免这种情况，一些蛋白质工程师已经开始完全从零开始构建新的蛋白质，或者称为从头蛋白质设计
然而，这种探索有其自身的一系列问题
例如，从头开始构建蛋白质在计算上要困难得多，并且需要完全理解蛋白质折叠的原理——蛋白质是如何从字面上折叠成特定结构的多个层次
在生物学中，结构决定功能，就像钥匙如何插入钥匙孔或齿轮如何插入链轮一样
生物实体的形状是它在有机体中完成工作的基础
当细胞产生蛋白质时，它们只是简单地按照物理规律形成
但是在折叠过程中，控制这些物理定律相互作用的原理非常复杂，这就造成了计算上的困难
他们在很大程度上还不为人知
这就是为什么近年来蛋白质工程的大量努力集中在试图发现这些从物理定律中产生的蛋白质设计原则
蛋白质设计者面临的一个谜团是这些“实验室制造”的蛋白质的高热稳定性
该研究的作者、分子科学研究所副教授阿桔信泰说:“由于某些原因，与天然蛋白质相比，新蛋白质在面对相当高的温度时表现出了更强的耐受性。”
“在其他人会‘变性’的地方，实验室制造的蛋白质在100℃以上仍能正常工作
" 迄今为止发现的设计原则强调了蛋白质骨架结构的重要性——氮、碳、氧和氢原子的链
另一方面，这些原理还认为，天然蛋白质的脂肪、疏水(防水)核心的紧密堆积——或者更确切地说，允许它们像拼图游戏的碎片一样紧密地坐在一起的分子相互作用——是驱动蛋白质折叠的主导力量
就像油和水不会混合一样，蛋白质中脂肪含量较高的部分在被水包围时会自然地聚集在一起，不需要任何外部的“推动”
“事实上，根据我们的设计原则，蛋白质核心被特别设计成尽可能的紧密包装和脂肪含量高，”阿桔信泰说
"所以问题是:对于高耐热性、骨架结构和脂肪紧密的核心包装，哪个更重要？" 因此，研究人员采用了他们设计的热稳定性最高的从头蛋白质，并开始用与疏水核心包装相关的10个氨基酸对其进行调整
当他们这样做的时候，他们发现折叠能力仍然存在，整体热稳定性几乎没有降低，这表明对高热稳定性贡献最大的是骨架结构，而不是疏水核心填料
“令人惊讶的是，这种蛋白质可以折叠，具有很高的热稳定性，即使是松散的核心包装，”合著者、RIKEN高级研究员小林直弘说
“疏水的紧密核心包装对于设计的蛋白质来说甚至可能不是很重要，”生命和生命系统探索研究中心的研究员、合著者里·阿桔补充道
“即使核心包装没有优化，我们也能创造出异常稳定的蛋白质
" 研究人员的下一步是进一步发展蛋白质设计的合理原则，特别是关于骨架的亚结构，特别是其中的环，在多大程度上可以改变而不危及其折叠能力和高热稳定性
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