德克萨斯大学奥斯汀分校 新冠肺炎感染人类细胞的化学机械抛光模型
信用:露西·法伦，劳弗中心 在过去的五十年里，我们已经了解了许多关于蛋白质秘密生命的知识——它们是如何工作的，它们与什么相互作用，使它们发挥作用的机制——并且发现的速度正在加快
第一个三维蛋白质结构始于20世纪70年代
今天，蛋白质数据库，一个关于大型生物分子三维结构的世界性信息库，拥有数十万种蛋白质的信息
就在本周，DeepMind公司以其精确的、人工智能驱动的预测震惊了蛋白质结构世界
但是三维结构通常不足以真正理解蛋白质的用途，石溪大学劳弗物理和定量生物学中心主任、美国国家科学院成员肯·迪尔解释说
“这就像有人问汽车是如何工作的，一个机械师打开汽车的引擎盖说，‘看，那是发动机，它就是这样工作的。’
" 在这中间的几十年里，计算机模拟已经建立在对蛋白质行为的理解之上，并通过使这些三维分子机器运动来增加对蛋白质行为的理解
分析它们的能量景观、相互作用和动力学，让我们对这些生命的原动力有了更多的了解
“我们真的想问这个问题:它是如何工作的？不仅仅是，看起来怎么样？”迪尔说
“这就是为什么你首先想知道蛋白质结构的本质，它最大的应用之一是药物发现
" 2020年11月，迪尔和他在石溪的同事卡洛斯·斯瑞奇林和艾米利亚诺·布林在《科学》杂志上发表文章，分享了他们对该领域发展的观点
“计算分子物理学是一个越来越强大的讲述蛋白质分子行为的工具，”他们写道
“力场的系统化改进、增强的取样方法和加速器使得[计算分子物理学]能够达到重要生物行为的时间尺度
照这样下去，在接下来的四分之一世纪里，我们将讲述细菌细胞整个生命周期(几十分钟)中蛋白质分子的故事
" 超速模拟 然而，在第一个蛋白质动态模型问世几十年后，计算生物物理学家仍然面临着重大挑战
为了有用，模拟需要精确；准确地说，模拟需要一个原子一个原子地进行，飞秒(10-12秒)一个飞秒地进行
为了匹配重要的时间尺度，模拟必须超过微秒或毫秒——也就是说，数百万个时间步长
“相对而言，计算分子物理发展得很快，但不足以让我们进入我们需要看到的时间、大小和运动范围，”他说
研究人员以这种方式理解蛋白质的主要方法之一被称为分子动力学
自2015年以来，在美国国立卫生研究院和国家科学基金会的支持下，迪尔和他的团队一直致力于加速分子动力学模拟
他们的方法叫做MELD，通过提供关于被研究系统的模糊但重要的信息来加速这个过程
迪尔把这种方法比作寻宝
他们没有要求某人找到可能在任何地方的宝藏，而是提供了一张带有线索的地图，上面写着:“要么在芝加哥附近，要么在爱达荷州。”
在实际蛋白质的情况下，这可能意味着告诉模拟，氨基酸链的一部分靠近另一部分
搜索范围的缩小可以显著加快模拟速度——有时快1000倍以上——从而实现新的研究并提供新的见解
COVID-19的蛋白质结构预测 生物物理建模在我们日常生活中最重要的用途之一是药物发现和开发
病毒或细菌的三维模型有助于识别它们防御中的弱点，分子动力学模拟可以确定哪些小分子可能会与攻击者结合，破坏他们的工作，而不必在实验室中测试每一种可能性
迪尔的劳弗中心团队在白宫组织的新冠肺炎高性能计算联盟的支持下，参与了一系列为新冠肺炎寻找药物和治疗方法的努力，该联盟是联邦政府、行业和学术领袖之间的一项努力，旨在提供世界上最强大的高性能计算资源，以支持新冠肺炎的研究
迪尔回忆道:“每个人都放下了其他的事情去研究新冠肺炎。”
该团队采取的第一步是使用MELD来确定冠状病毒未知蛋白质的三维形状
到目前为止，29种病毒蛋白中只有三种得到了明确的解决
“大多数结构还不清楚，这对于药物发现来说不是一个好的开始，”他说
“我们能预测未知的结构吗？这是我们使用Frontera的主要目的
" 德克萨斯高级计算中心(TACC)的弗龙特拉超级计算机是世界上最快的计算机，它使迪尔和他的团队能够对另外19种蛋白质进行结构预测
这些都可以作为新药开发的途径
他们已经将他们的结构预测公之于众，并且正在与团队合作，通过实验测试他们的准确性
虽然疫苗竞赛似乎已经接近宣布获胜者，但第一轮疫苗、药物和治疗只是复苏的起点
就像艾滋病毒一样，开发的第一批药物很可能不会对所有人都有效，或者在未来会被副作用更少的更有效的药物取代
迪尔和他的劳弗中心团队正在进行长期的研究，希望找到比已经开发的更有前景的目标和机制
改变药物用途和探索新方法 劳弗中心小组的第二个项目是与石溪大学的马頔·科扎科夫小组合作，利用弗龙特拉扫描数百万种商业上可获得的小分子，以确定其对新冠肺炎的疗效
他说:“通过关注商业可用分子的再利用，原则上有可能缩短寻找新药的时间。”
“科扎科夫的小组有能力快速筛选成千上万的分子，以识别出最好的一百个分子
我们使用我们的物理模型来进一步筛选候选人，缩小实验者需要测试的选项
" 第三个项目是研究一种有趣的细胞蛋白质，称为精原蛋白，它指导人类细胞的“垃圾收集器蛋白质”，以提取他们通常不会去除的特定目标蛋白质
“我们的细胞有聪明的方法来识别需要被破坏的蛋白质
它靠近它，贴上标签，收集垃圾的蛋白质把它带走，”他解释说
“最初鱼精蛋白分子被用于靶向癌症相关蛋白
现在有一股力量将这一概念转移到针对SARS-CoV-2蛋白
" 他们与石溪化学家彼得·汤奇合作，致力于模拟新型鱼精蛋白与新冠肺炎病毒的相互作用
“这些是我们最雄心勃勃的模拟，无论是就我们正在处理的系统的规模还是就化学复杂性而言，”他说
“Frontera是一个重要的资源，可以给我们足够的周转时间
对于一次模拟，我们需要30个图形处理器和4到5天的连续计算
" 该团队正在非COVID测试系统上开发和测试他们的协议，以测试他们的预测
一旦他们确定了一个协议，他们将把这个设计程序应用到COVID系统中
每种蛋白质都有一个故事要讲，迪尔、布林和他们的合作者正在构建和应用帮助阐明这些故事的工具
迪尔总结道:“蛋白质科学中存在一些问题，我们认为真正的挑战是正确处理物理和数学。”
“我们正在新冠肺炎身上测试这个假设
"
来源：由phyica.com整理转载自PH，转载请保留出处和链接！
