弗里德里希·米舍尔生物医学研究所 夹在两个核小体之间的被抑制的cGAS(红色和金色)的三维动画
荣誉:弗里德里希·米舍尔生物医学研究所 参与激活我们免疫系统的分子是如何区分自己的DNA和外来病原体的？托姆小组的研究人员与EPFL合作，破译了与细胞自身脱氧核糖核酸接触的脱氧核糖核酸传感分子的结构和功能基础，为识别自我和自我提供了重要的见解
非自我DNA
我们细胞中的脱氧核糖核酸以染色质的形式被压缩并储存在细胞核中(脱氧核糖核酸包裹在组蛋白周围，形成核小体，染色质的基本单位)
细胞核外细胞质中发现的脱氧核糖核酸是触发免疫反应的重要信号，表明存在细胞内病原体或潜在的癌细胞
脱氧核糖核酸的感应是由降钙素基因相关肽进行的，降钙素基因相关肽是一种负责识别和结合裸脱氧核糖核酸的酶
当被激活时，降钙素基因相关肽合成周期性的GMP-AMP，进而启动人体所谓的“先天”免疫系统——我们免疫系统的第一道防线
直到现在，降钙素基因相关肽被认为主要在细胞质中发挥作用，检测外来的、非自身的脱氧核糖核酸，如病毒
但是最近的研究表明，降钙素基因相关肽也存在于细胞核内
这是令人困惑的，因为这种酶有可能被自己的基因激活，引发针对自己基因的不必要的炎症反应
出于对这一观察的好奇，托姆小组的研究人员利用结构生物学作为发现工具，发现cGAS以非活跃状态存在于细胞核中
他们与EPFL的阿布拉萨实验室合作，破译了细胞中染色质导致的降钙素基因相关肽失活的机制
利用托姆实验室在低温电子显微术方面的能力，研究人员得出了与核小体结合的cGAS的结构
他们发现降钙素基因相关肽直接与核小体的组蛋白结合
一旦结合到核小体上，降钙素基因相关肽就被“捕获”在一种状态中，在这种状态中，它不能接触或感知裸露的DNA
然后它也不能合成GMP-AMP，并保持失活
当降钙素基因相关肽存在于健康细胞的细胞核中时，它被染色质灭活，并且不参与对自身基因的先天免疫信号传导
托马斯实验室的博士后、这项研究的第一批作者之一甘尼什·帕塔雷评论说:“降钙素基因相关肽核小体结构为染色质抑制降钙素基因相关肽提供了结构和功能基础
降钙素基因相关肽是细胞内先天免疫反应的重要蛋白质，是对抗病毒以及检测转化细胞或癌细胞所必需的
在自身免疫性疾病中，降钙素基因相关肽的活性也经常被误导
我们的研究为降钙素基因相关肽的调节和自我基因调控的机制提供了重要的见解
非自我DNA识别
这为今后在一系列疾病中进行治疗性干预创造了激动人心的机会”
这项研究发表在2020年11月26日的《自然》杂志上
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