怀特黑德生物医学研究所 荣誉:詹妮弗·库克-克里斯/怀特海研究所 微小核糖核酸是短的核糖核酸序列，对基因的表达和时间保持严格的控制
他们通过调节细胞实际读取的信使核糖核酸转录物——蛋白质的单链模板——来做到这一点
但是是什么控制着这些细胞控制器呢？ 在11月发表的一项新研究中
12在《科学》杂志上，大卫·巴特尔在怀特海研究所的实验室里的研究人员指出，微小核糖核酸和其他核糖核酸经常改变它们的微小核糖核酸调节子——并且表明微小核糖核酸降解的途径并不是科学家所期望的那样
巴特尔实验室的研究生、该论文的第一作者查理·施说:“很多人都知道微小核糖核酸抑制微小核糖核酸——那是教科书。”
“但在某些情况下，这种逻辑是相反的
我认为这真的很有趣，也很奇怪，这种观点认为情况经常会逆转
" 当成绩单受到攻击时 微小核糖核酸通常通过与基因转录物结合来控制基因表达，然后与一种叫做阿戈纳特的蛋白质一起工作，通过使转录物更快降解来“沉默”这些转录物
因为微小核糖核酸舒适地保存在阿尔戈纳特蛋白质中，它们不受细胞中破坏性酶的影响，因此以细胞标准来看寿命相当长
它们可以持续长达一周，在这段时间内导致许多基因分子的破坏
然而，有时一个微小核糖核酸会结合到一个特殊的目标位点，导致微小核糖核酸的过早破坏
这种现象被称为目标导向的微小核糖核酸降解，或TDMD，自然发生在细胞中，是一种控制特定微小核糖核酸在任何给定时间允许保留多少的方法
巴特尔的实验室开始研究这种形式的降解，此前实验室的研究人员发现，一种叫做CYRANO的核糖核酸(不编码任何蛋白质)会导致一种叫做miR-7的特定微小核糖核酸的降解。
研究人员对这种相互作用很感兴趣，因为这种机制似乎不符合当前关于TDMD的理论
以前的TDMD模型表明，特殊的靶位点，如西哈诺的靶位点，导致微小核糖核酸的一端伸出阿尔戈纳特，变得容易受到细胞质酶添加和减少核苷酸的影响
这个过程被称为拖尾和修整，被认为是微小核糖核酸降解过程中的关键一步
“但是当你敲除导致miR-7拖尾的酶时，它对降解没有影响，”石说
“所以那很好奇，对吗？那么，我们如何才能真正扰乱这个本应负责任的系统而不产生影响呢？” 新模型 为了进一步探索TDMD的机制，研究人员重点研究了西哈诺非编码核糖核酸和miR-7之间的相互作用
史设计了一个CRISPR筛选程序，用于在microRNA遇到CYRANO转录本时，识别对其降解至关重要的基因
筛选出了一个对微小核糖核酸降解至关重要的基因，叫做ZSWIM8。
当他们查找基因的功能时，研究人员发现它编码泛素连接酶的一个成分
泛素——之所以如此命名，是因为它存在于几乎所有类型的细胞中——是一个标志，用来标记蛋白质在被称为蛋白酶体的细胞垃圾处理中的降解
ZSWIM8泛素连接酶的发现表明CYRANO介导的微小核糖核酸降解涉及Argonaute蛋白的破坏
在这个新的TDMD分子模型中，调节核糖核酸CYRANO与保护性Argonaute蛋白中的微小核糖核酸mir-7结合，然后招募ZSWIM8泛素连接酶
然后，这种连接酶将一些泛素分子粘附在微小核糖核酸的精氨酸上，导致精氨酸降解，从而暴露其微小核糖核酸货物，被细胞中的酶破坏
重要的是，这个过程不需要任何微小核糖核酸的修剪和拖尾
“对TDMD来说，这种意想不到的途径的发现说明了CRISPR屏幕的力量，它可以同时查询细胞中几乎每一种蛋白质，包括那些你做梦也没想到会涉及到的蛋白质，”巴特尔说，他也是霍华德·休斯医学研究所的研究员和麻省理工学院的生物学教授
大量的微小核糖核酸 当研究人员查看其他已知的TDMD例子时，他们发现ZSWIM8在所有例子中都是必不可少的
确定了降解途径的这一关键部分后，他们就可以寻找更多受此调控的微小核糖核酸
“当我们开始这个项目的时候，自然界中只有大约四种内源性RNA的例子，它们是由能够执行TDMD的细胞编码的，”石说
“我们有一种感觉，还会有更多的，所以通过找到一个普遍适用于TDMD的因素——zsw 8——我们就能够提出并回答这个问题，‘这种现象有多普遍？’" 事实证明，TDMD在多细胞生物中相当普遍
研究人员在不同类型的细胞中寻找微小核糖核酸降解机制的证据——两个来自小鼠，一个来自果蝇——并发现在任何给定的细胞中，在细胞中总共数百个微小核糖核酸中，多达20个不同的微小核糖核酸受TDMD调节
研究人员还在人类细胞和线虫中观察到这种机制，表明TDMD作为一种调节微小核糖核酸的方法可以追溯到这些不同物种的共同祖先
这无疑给我们带来了很多问题，”施说
“每一个微小核糖核酸都是一个故事
"
来源：由phyica.com整理转载自PH，转载请保留出处和链接！
