朱莉娅·埃万格洛·斯特雷特，华盛顿大学医学院
路易斯（号外乐团成员） 信用:Pixabay/CC0公共域 放疗和化疗的目的是杀死癌细胞
但是对许多病人来说，癌细胞即使在受到高剂量的化疗或放疗后也能存活
为了使治疗更加有效，科学家们正致力于调整癌细胞的内部机制，使其更容易死亡
圣路易斯华盛顿大学医学院的一个团队
路易斯在这些努力中取得了进展
研究人员已经确定了癌细胞中的一种关键蛋白质是如何改变形状来启动化疗或放疗引起的DNA损伤的修复的。
科学家称，用药物阻断这种内在的修复机制有可能使化疗或放疗更加有效
这项研究发表于11月
9发表在《自然结构和分子生物学》杂志上
因为这种蛋白质在低等生物和人类中基本相同，研究人员研究了在酵母中发现的一种蛋白质，称为Mec1
当细胞受到压力时，Mec1和它的人类对应物ATR被激活
这些蛋白质负责在细胞复制前感知和修复脱氧核糖核酸损伤，以防止损伤传递给子细胞
在某些情况下，这种激活是好的，保护健康细胞免受可能导致癌症的DNA损伤
但在其他情况下，如癌症治疗，医生希望关闭这些修复机制，这样癌细胞更容易因进一步的脱氧核糖核酸损伤而死亡
通过这种方式，受到放疗和化疗打击的癌细胞更容易被摧毁
圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员
伦敦帝国理工学院的路易斯和他们的同事已经确定了癌细胞中的一种关键蛋白质是如何改变形状来启动化疗或放疗引起的DNA损伤的修复的
研究人员说，用药物阻断这种内在的修复机制有可能使化疗或放疗更加有效
关键蛋白质在酵母中被称为Mec1，在人类中被称为ATR
视频显示两个Mec1分子结合在一起(左边一个是彩色的；另一个在右边是灰色的)
彩色的一面显示了蛋白质如何在活性和非活性状态之间转换
学分:卢克·耶茨/伦敦帝国学院 “确定这种蛋白质的非活性和活性形式的结构，不仅对Mec1和ATR，而且对同一蛋白质家族的其他成员，都为这种转变是如何发生的提供了新的见解，”资深作者彼得·M
汉堡，M
A
布瑞纳克生物化学教授
“当与放疗或化疗联合使用时，ATR抑制是一种有前途的抗癌疗法
一些ATR激酶抑制剂已经存在，其中一种叫做ceralasertib，正在美国进行第二阶段临床试验
S
我们的研究为改进现有的ATR激酶抑制剂或在实验室设计新的抑制剂提供了工具
提供高分辨率结构是智能设计选择性抑制剂的关键一步
" 为了确定这些结构，汉堡实验室研究了在这种关键蛋白质中有各种突变的酵母，并发现了一种迫使蛋白质永久固定的突变
随后，研究人员与伦敦帝国理工学院的合作者卢克·耶茨和张晓东一起，以极高的分辨率——在单个原子的尺度上，确定了蛋白质的结构
“我们已经知道它关闭时的样子，”第一作者埃利亚斯·阿说
坦努斯，汉堡实验室的高级科学家
“但人们对它开启时的样子有很多猜测
它是如何改变形状的？它断成两半了吗？它和别的东西有联系吗？我们不知道
有趣的是发现它像蝴蝶张开翅膀一样改变形状
“这些类型的蛋白质控制着细胞的许多方面，从生长和生存能力到复制和对压力的反应，”坦努斯说
“这是脱氧核糖核酸损伤反应的主要机制——负责精确的脱氧核糖核酸复制
如果有任何错误，它会告诉单元格停止
这取决于情况的好坏
在未来的研究中，我们可以利用这些结构知识来学习如何微调这种蛋白质的活性，目的是利用这些信息来设计更有效的癌症治疗方法
"
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