波士顿儿童医院 布莱森和桑切斯，两只产生异常小抗体的羊驼
这些“纳米体”可以帮助极具前景的CAR T细胞疗法杀死实体瘤，目前它们只在血液癌症中起作用
信用:波士顿儿童医院 1989年，布鲁塞尔自由大学的两名本科生被要求测试来自骆驼的冷冻血清，并偶然发现了一种以前未知的抗体
这是一种人类抗体的小型化版本，仅由两条重蛋白链组成，而不是两条轻链和两条重链
正如他们最终报道的那样，不仅在骆驼身上，而且在羊驼和羊驼身上也证实了抗体的存在
快进30年
在本周的《PNAS》杂志上，波士顿儿童医院和麻省理工学院的研究人员表明，这些微小抗体进一步缩小，产生了所谓的纳米体，可能有助于解决癌症领域的一个问题:让CAR T细胞疗法在实体瘤中发挥作用
嵌合抗原受体T细胞疗法对血液癌症极具前景，它通过基因工程改造患者自身的T细胞，使其更好地攻击癌细胞
例如，达纳-法伯/波士顿儿童癌症和血液疾病中心目前正在对复发的急性淋巴细胞白血病(ALL)使用CAR T细胞疗法
但是CAR T细胞并不擅长清除实体瘤
很难在实体瘤上找到可以作为安全靶点的癌症特异性蛋白质
实体瘤还受到细胞外基质的保护，细胞外基质是一种起屏障作用的支持性蛋白质网，以及削弱T细胞攻击的免疫抑制分子。
反思汽车T细胞 这就是纳米物体的来源
二十年来，他们基本上一直掌握在比利时队手中
但在专利于2013年到期后，情况发生了变化
“很多人进入了这个游戏，并开始欣赏纳米物体的独特性质，”海德·普勒格博士说
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他是波士顿儿童医院细胞和分子医学项目的免疫学家，也是PNAS研究的高级研究员
一个有用的属性是它们增强的瞄准能力
普勒格和他在波士顿儿童学校的团队，与诺·贾利哈尼博士合作
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理查德·海因斯博士
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在麻省理工学院的科赫癌症综合研究所，已经利用纳米体来携带成像剂，使得转移性癌症的精确可视化成为可能
海因斯团队将纳米体瞄准肿瘤的细胞外基质，即细胞外基质——成像剂不是瞄准癌细胞本身，而是瞄准它们周围的环境
这种标记在许多肿瘤中很常见，但通常不会出现在正常细胞中
“我们的实验室和海因斯实验室是少数几个积极寻求这种靶向肿瘤微环境的方法的实验室，”普勒格说
“大多数实验室都在寻找肿瘤特异性抗原
" 靶向肿瘤保护器 普勒格的实验室将这一想法应用于细胞疗法
他的团队，包括海因斯实验室的成员，瞄准了使实体瘤难以治疗的因素
他们创造的冠状动脉T细胞布满了纳米体，可以识别肿瘤环境中的特定蛋白质，携带指示它们杀死任何与之结合的细胞的信号
一种蛋白质，EIIIB，是纤维连接蛋白的变体，只在为肿瘤提供营养的新形成的血管中发现
另一种，L1病，是一种免疫抑制蛋白，大多数癌症用它来抑制接近的T细胞
生物化学家杰西卡·英格拉姆博士
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普勒格的合作者和该论文的合著者，达纳-法伯癌症研究所的负责人，领导着生产流水线
她会开车去马萨诸塞州的阿默斯特
，从两只羊驼布莱森和桑切斯身上收集T细胞，给它们注射感兴趣的抗原，并采集它们的血液，以便在波士顿进行进一步处理，产生微型抗体
去除黑色素瘤和结肠癌 在两个单独的黑色素瘤小鼠模型和一个结肠腺癌小鼠模型中测试，基于纳米体的CAR T细胞杀死肿瘤细胞，显著减缓肿瘤生长，提高动物存活率，没有明显的副作用
普勒格认为，工程化的T细胞通过多种因素发挥作用
它们对肿瘤组织造成损害，这往往会刺激炎症免疫反应
靶向EIIIB可能会损害血管，从而减少肿瘤的血液供应，同时使肿瘤对抗癌药物更具渗透性
“如果你破坏了局部血液供应并导致血管渗漏，你也许可以改善其他东西的输送，这些东西可能很难进入体内，”普罗格说
“我认为我们应该将此视为联合疗法的一部分
" 未来方向 普勒格认为他的团队的方法可以用于许多实体肿瘤
他对在胰腺癌和胆管癌模型中测试纳米体细胞特别感兴趣，这是一种胆管癌，英格拉姆于2018年去世
普勒格说，这项技术本身还可以进一步发展
“纳米体可能携带一种细胞因子来增强对肿瘤的免疫反应，有毒分子杀死肿瘤，放射性同位素近距离照射肿瘤，”他说
“汽车T细胞是打开大门的攻城锤；其他元素将完成这项工作
理论上，你可以给单个T细胞配备多个嵌合抗原受体，从而获得更高的精确度
这是我们想要追求的
" 该论文的第一作者是波士顿儿童细胞和分子医学项目和麻省理工学院科赫研究所的研究生谢
支持者包括卢斯特加滕基金会、国家科学基金会、国家卫生研究院、美国胃肠病学协会、霍华德·休斯医学研究所国防部和国家癌症研究所
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