奥地利科学院CeMM分子医学研究中心 细胞活力筛选提名潜在的分子胶
对主要分子(dCeMM1/2/3/4)的正交研究使得能够表征新的分子胶降解物，其招募两种不同的E3连接酶来诱导蛋白质RBM39和细胞周期蛋白K的降解
信用:克里斯蒂娜市长-鲁伊斯/CeMM 尽管在推进传统药理学方法方面做出了巨大努力，但超过四分之三的人类蛋白质仍然处于治疗发展的范围之外
靶向蛋白质降解(TPD)是一种新的方法，可以克服这一点和其他限制，因此代表了一个有前途的治疗策略
TPD是基于小分子，通常被称为“降解物”，它可以通过破坏蛋白质的稳定来消除致病蛋白质
从机理上讲，这些降解药物改变了细胞蛋白质质量控制系统的用途，调整它来识别和消除有害蛋白质
具体来说，它们将E3泛素连接酶(E3s)蛋白家族的成员重新导向致病目标蛋白
这导致有害蛋白质通过一种叫做“泛素化”的过程被“分子指定”
随后，泛素化的蛋白质被称为蛋白酶体的分子机器识别和降解，该分子机器充当细胞垃圾处理系统
在这项研究中，CeMM的研究人员将他们的注意力转向了一种叫做“分子胶降解剂”的降解剂
这类看似罕见的小分子已被证明能诱导目标蛋白的降解，而这些蛋白无法通过传统的药理学途径阻断
因此，这些蛋白质被称为“不可消化的”
最典型的例子是临床批准的沙利度胺类似物，可有效治疗不同的血液癌症
不幸的是，少数描述的分子胶降解物的发现在历史上是一个完全由意外发现驱动的过程，并且不存在合理的发现策略
为了克服这一局限，乔治·温特在CeMM的团队开始创新一种可扩展的策略，通过表型化学筛选来发现新的分子胶降解物
为此，第一作者和CeMM博士后克里斯汀娜·马约尔-鲁伊斯及其同事设计了在E3活动中广泛受损的细胞系统
这些模型和E3熟练细胞之间的生存力差异被用来鉴定依赖于活性E3s的化合物，因此，潜在的分子胶降解物
研究人员将功能基因组学与蛋白质组学和药物相互作用策略相结合，以表征最有前途的化合物
他们通过发现一种新的RBM39分子胶降解剂来验证这种方法，这种降解剂的结构与之前描述的其他降解剂相似
重要的是，他们发现了一组新的分子胶，可以诱导细胞周期蛋白K的降解，这种蛋白在许多不同的癌症类型中是必不可少的
有趣的是，这些新的细胞周期蛋白K降解物通过一种前所未有的分子作用机制发挥作用，这种机制涉及E3 CUL4B:DDB1，以前从未进行过治疗探索
这项研究是与CeMM·皮·斯蒂芬·库比塞克密切合作进行的，因此为发现分子胶降解物提供了第一个框架，这种降解物可以高度规模化，但也非常多样化
“我真的相信我们只是触及了可能性的表面
这项研究是接下来的许多章节之一
研究报告的最后一位作者乔治·温特说:“我们将看到，研究人员通过精心设计胶水降解剂策略，消除传统药理学方法无法探索的治疗靶点，从而在感知和执行以前无法治愈的疾病的治疗策略方面发生一场革命。”
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