哈佛大学 当载有化疗药物多柔比星的“松散”纳米颗粒被输送到肺上游的血流中时，几乎没有药物沉积到组织中(左)，但是将纳米颗粒附着到血细胞上会导致肺中的药物沉积(粉红色)(右)
学分:哈佛大学威斯学院 几十年来，化疗一直是癌症治疗的支柱，但它因对健康细胞的毒性、严重的副作用和对预期肿瘤的靶向性差而臭名昭著
提高化疗疗效和耐受性的努力包括将药物包装成纳米颗粒，这可以防止药物在体内降解，控制其释放模式，并保护患者免受药物的一些副作用
然而，纳米颗粒至今未能在靶位点显示出显著的积累，即使它们是用设计用于结合特定组织的表面蛋白进行工程化的，这主要是因为它们很快被肝脏和脾脏从血液中清除
现在，一种叫做ElE(红细胞杠杆化学疗法)的新技术由哈佛大学怀斯生物启发工程研究所和约翰·阿开发
鲍尔森工程和应用科学学院(SEAS)旨在解决这些问题，利用古老的特洛伊木马技巧，通过将载有药物的纳米粒子安装到人体自身的红细胞(红细胞)上，将它们走私到肺癌组织中
当红细胞紧紧地挤压肺部的毛细血管时，纳米粒子被剪切下来，被肺细胞吸收，比自由漂浮的纳米粒子成功十倍，并显著提高了肺癌转移小鼠的存活率
这项研究发表在《科学进展》杂志上
“30-55%的晚期癌症患者有肺转移，这是由于其大量的毛细血管，目前还没有治疗肺转移本身，”第一作者赵宗民博士说
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怀斯研究所和SEAS的萨米尔·米特拉戈特里实验室的博士后研究员
“ELeCt利用这些相同的血管来有效地输送抗肺转移的药物，并具有开发成临床治疗的强大潜力
" 为了创建这个电子系统，赵和他的合作者将一种常见的癌症化疗药物阿霉素装入由可生物降解的聚合物组成的微小纳米颗粒中
然后，他们将纳米粒子与小鼠和人类红细胞一起孵育，发现它们高效地结合到细胞表面，并且不会损伤细胞，使得红细胞携带的药物剂量可以调整到不同的所需剂量
接下来，研究小组让与红细胞结合的纳米颗粒在体外经受与肺相应的剪切应力，以模拟红细胞挤压肺毛细血管时遇到的条件，并观察到小鼠和人细胞中超过75%的纳米颗粒被剪切掉
然后，他们将装有ELeCt构建体的小鼠红细胞注射到患有转移到肺部的黑色素瘤的活体小鼠的静脉中，并在20分钟后发现肺部的药物含量比接受游离纳米粒子的小鼠高16倍
沉积的纳米颗粒的相当一部分深入到转移性肿瘤中，表明这种药物递送方法比现有方法更精确和有效
“多柔比星对人类最严重的副作用是心脏毒性，根据我们的实验，ELeCt可以确保更多的药物最终进入肺部，而不是心脏，”第一作者安瓦伊·尤基夫说，他是SEAS米特拉戈特里实验室的研究生
“这一进展可以显著降低接受这种药物的癌症患者的危险，并提高其对肺部肿瘤的疗效
" 为了证实这一怀疑，研究小组监测了早期疾病小鼠肺部转移的程度，给予ELeCt的小鼠与给予游离纳米粒子的小鼠相比，发现在23天的时间内，接受ELeCt的所有小鼠的转移几乎完全被抑制，比注射游离纳米粒子的小鼠的状态提高了300倍
ELeCt还将接受治疗的小鼠的存活率提高了32天，而接受游离纳米粒子治疗的小鼠仅多存活了3天
当他们用患有晚期疾病的小鼠重复该实验时，他们的存活时间用ELeCt延长了9天，而游离的纳米颗粒没有产生存活益处
此外，在接受自由药物注射的小鼠体重显著下降的同时，所有接受ELeCt治疗的小鼠都保持了健康的体重，这表明多柔比星的副作用也通过ELeCt得到了缓解
研究人员还证明，其他化疗药物也可以装载到纳米颗粒中并结合到红细胞上，包括紫杉醇、多西他赛、甲氨蝶呤以及5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤的组合
“我们的电子系统同时为许多困扰当前化疗治疗的问题提供了解决方案，包括毒副作用、所需剂量高、进入靶组织的穿透水平低、从体内快速清除以及药物从纳米粒子中过早释放，”相应的作者米特拉戈特里说，他是怀斯研究所的核心教员，也是SEAS大学生物工程的希勒教授和生物启发工程的汉斯伯格·怀斯教授
进一步的研究将试图梳理出纳米粒子与红细胞的结合机制，从而可以调整去除它们所需的剪切量(以及由此输送的药物剂量)
该团队还计划确定理想的给药方案，以最大限度地抑制转移，以及ELeCt治疗人类患者源性肺转移的能力，这是将ELeCt平台转化为治疗癌症的临床工具的关键一步
“这项技术在提高现有癌症化疗的疗效和降低其毒性方面可能代表着巨大的进步
怀斯研究所创始主任唐纳德·英格伯说:“这也是一个很好的医学突破的例子，可以通过利用生物(在这种情况下是细胞)传递系统来实现，大自然已经在数千年的进化中优化了这些系统。”
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他还是哈佛医学院的犹大·福克曼血管生物学教授、波士顿儿童医院的血管生物学项目和SEAS大学的生物工程教授
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