宾夕法尼亚大学的梅丽莎·帕帕斯 图形摘要
信用:DOI: 10
1021/acsnano
1c04496 耐药性细菌感染的增加是世界上最严重的全球健康问题之一，估计到2050年每年将导致1000万人死亡
一些毒性最强且对抗生素耐药的细菌病原体是威胁生命的医院获得性感染的主要原因，对免疫功能低下和危重患者尤其危险
抗生素的传统和持续合成将无法跟上细菌的进化
为了避免不断合成新的抗生素来对付进化中的细菌，宾夕法尼亚大学的工程师们寻找一种新的天然抗生素分子资源
最近一项在人类蛋白质组中寻找具有抗菌特性的加密肽的研究已经在我们体内找到了天然存在的抗生素
通过使用一种算法来精确定位我们蛋白质代码中的特定序列，宾夕法尼亚大学的一组研究人员及其合作者，由精神病学、生物工程、微生物学、化学和生物分子工程的总统助理教授César de la Fuente和Marcelo Torres(de la Fuente实验室的博士后)领导，能够定位新的肽或氨基酸链，当它们被切割时，表明它们具有抵御有害细菌的潜力
现在，在ACS Nano发表的一项新研究中，该团队与第一作者、德拉富恩特实验室的博士后安吉拉·安东尼奥·塞萨罗一起，确定了三种不同的抗菌肽，它们来自人类血浆中的一种蛋白质，并在小鼠模型中展示了它们的能力
安吉拉·安东尼奥·塞萨罗在她博士期间完成了大部分的活动
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在通讯作者、那不勒斯费德里科第二大学的安吉拉·阿西耶洛教授的指导下
这项合作研究还包括荷兰乌得勒支大学
“我们使用算法方法将心血管系统确定为潜在抗菌剂的热点，”de la Fuente说
“然后我们进一步观察了血浆中的一种特殊蛋白质
" 载脂蛋白B是血浆中的一种蛋白质，它将脂质如胆固醇运送到全身
然而，当这种蛋白质被分解时，它的肽构建模块表现出完全不同的功能
利用他们的算法，研究小组从载脂蛋白B中分离出三种肽，并测试了它们抵御不同类型细菌的能力，包括那些导致葡萄球菌感染和肺炎的细菌
这三种肽中的每一种都能够渗透细菌的细胞质膜，杀死细胞，并阻止生物膜的生长
此外，当彼此联合使用或与药物抗生素联合使用时，它们的抗生素效果显著增加，需要较小的剂量来对抗感染
该小组还评估了这些肽是否会促进这些细菌的抗生素耐药性
“我们的免疫细胞和抗菌肽有许多方式攻击和击退细菌感染，”德拉冯特说
“我们正在研究的肽的独特之处在于它们攻击细菌细胞膜的能力，这种结构需要多个基因来构建和维持
典型的抗生素只针对细菌细胞的一个基因或某个方面，使细菌相对容易产生耐药性，因此我们在这里描述的肽等抗菌剂可以同时攻击多个目标，在阻止细菌耐药性方面更加成功
" “在我们实验室进行的耐药性进化实验中，我们惊讶地看到，对普通抗生素具有耐药性的新细菌被选择的速度如此之快，相反，在血浆中发现的加密肽不会导致这种类型的选择，”安东尼奥·塞萨罗说
“这种行为可能源于人类发展的宿主防御机制，并随着时间的推移而进化保守
这项工作为在与免疫系统无关的蛋白质中发现抗菌药物开辟了新的途径，这是非常令人兴奋的，因为目前迫切需要新的抗生素
" 事实上，正是细菌膜本身的生理化学特性使得肽在这场斗争中如此成功
“肽通过不同的机制迅速作用于入侵细菌的细胞膜，”托雷斯说
“在这种情况下，细菌膜就像磁铁一样吸引着抗微生物肽，由于这些膜的性质很复杂，不容易改变以避免肽的吸引，细菌因此被抗微生物肽所征服并被消灭，从而在下一代产生任何耐药性的过程中存在多重障碍
" 消除了潜在的耐药性意味着这些肽可以用作多种细菌感染的抗生素，并且比传统抗生素保持更长时间的有效性
最后，为了增加体内抗微生物功能测试的稳定性，设计、合成了一种肽，并用于小鼠模型
该实验显示了用基于从载脂蛋白B中鉴定的天然抗生素的合成肽治疗的皮肤细菌感染，该合成肽能够用单剂量在四天内根除感染
“血液是寻找由算法确定的加密肽的明确场所，这些结果提供了人类血浆蛋白和我们先天免疫之间的联系，”de la Fuente说
“我们继续在血液之外的身体其他部位寻找这些肽，以提供与神经、消化和免疫系统的联系
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