作者:杰瑞·格里洛，佐治亚理工学院
詹姆斯·达尔曼和菲尔·桑坦洛
信用:佐治亚理工学院/罗布·费尔特 詹姆斯·达尔曼和菲尔·桑坦杰罗正在帮助定义一个不断发展的医学时代，在这个时代，信使核糖核酸——mRNA——可以直接输送到细胞中去对抗疾病
他们最新的开创性研究可能为更快的治疗发现扫清道路
早在新冠肺炎·疫情使基于基因的疫苗成为全球焦点之前，华莱士·H
佐治亚理工学院的库尔特生物医学工程系和埃默里大学结合了他们独特的技能，以充分利用mRNA的临床潜力
“我们的工作非常兼容，”副教授兼麦卡密什基金会早期职业教授达尔曼说
“菲尔的实验室设计和制造了真正高质量的mRNA，我的实验室开发了脂质纳米颗粒来递送它
" 库尔特BME大学的教授桑坦杰罗解释说，由基因或脱氧核糖核酸制成的疗法有望解决许多疾病，“但是如果它们不能到达它们需要去的地方，它们就没有多大用处
如果你做货物，这基本上是我们在我的实验室里做的，你需要送货，所以詹姆斯和我有一个非常自然的合作
" 他们的合作始于2016年达尔曼来到佐治亚理工学院，一直在高影响力期刊上发表成果，并获得联邦机构的慷慨研究资助，包括美国国立卫生研究院(NIH)和国防高级研究计划局(DARPA)
这包括最近大量的前沿论文:两篇发表在《自然生物医学工程》上(2021年10月，和一项即将发表的研究)以及他们在2月发布的最新出版物
7自然纳米技术
达尔曼说:“我们报告了一种改进的条形码系统，这将使动物临床前纳米粒子研究更具预测性，加快RNA疗法的发展。”
几年前，达尔曼和他的合作者开发了一种叫做“DNA条形码”的技术，这种技术可以快速、同时地筛选他定制的许多运载工具——也就是所谓的脂质纳米颗粒
科学家将独特的DNA片段插入不同的LNP中，然后注射到小鼠体内
然后使用基因测序来确定哪些条形码已经到达了哪些特定的目标
《自然纳米技术》中描述的新系统将筛选过程向前推进了一步
Santangelo说:“脂质纳米颗粒通常是在老鼠体内开发的，但是当你把它们转移到另一个物种，比如非人灵长类动物身上时——因为这是自然的过程，灵长类动物更像人类——它们通常也不起作用。”
“当他们不这样做的时候，你必须回去做调整
" 但是如果你能简化这个过程呢？ 影响LNP传递的基因在临床前物种和人类之间有所不同，尽管这些差异的程度未知，因为跨物种比较纳米粒子传递的研究一直很难进行
迄今
为了加速这一过程，研究人员开发了一种新的测试系统，他们称之为物种不可知纳米粒子递送筛选，或SANDS
利用SANDS，研究小组比较了在小鼠、灵长类动物和活体人类细胞中同时进行纳米粒子递送的情况，所有这些都是在特别设计的小鼠中进行的
达尔曼说:“我们实际上可以将同一组纳米粒子放入所有三个物种中，并比较不同物种之间的输送。”
“我们发现了你可能会预料到的情况:灵长类动物细胞中的递送能很好地预测人类细胞中的递送情况，而小鼠细胞的预测性较差
" 与之前在小鼠细胞中运行良好的条形码系统不同，SANDS需要一种不同的筛选标记，一种叫做报道基因的分子
他说，Santangelo的实验室开发了一个，“它基本上绕过了旧系统的限制。”
“现在我们可以用灵长类动物和人类细胞在小鼠体内筛选新的脂质纳米粒
" SANDS已经在为研究团队的进一步研究提供便利
展望未来，Dahlman和Santangelo相信，对小鼠细胞和其他细胞中驱动递送的不同机制的更深入理解将导致更有效的LNPs选择过程，使临床前纳米粒子研究更具预测性，并加速RNA疗法的发展
这种建立动力的感觉从一开始就是达尔曼-桑坦洛伙伴关系的一个主题
达尔曼还记得在佐治亚理工学院和埃默里大学的面试，当他遇到桑坦洛时，立刻被打动了
“我向他解释了我对条形码的看法，他马上就明白了；他向我解释了他对提高有效载荷的愿景，我立即明白了这一点，”达尔曼说
“你可以拥有世界上最好的纳米粒子，但如果你不把优化的mRNA放进去，那就没有任何好处了
" 他们立即认识到合作的价值和必要性，特别是因为，正如桑坦杰罗所说，“这是一个在mRNA研究中竞争激烈的时代
" 他们的工作速度也反映了这一点
他们10月份在《自然生物医学工程》上的研究报告了一种LNP的开发，这种设计是专门通过喷雾器输送到肺部的
在他们的实验中，它成功地传递了治疗性基因，并保护小鼠免受致命流感的侵袭
他们又有几篇论文即将出版
韦尔科姆飞跃项目很快会资助一些工作，其中包括一个专注于针对肺部的基因编码抗体的项目
他们还在研发另一种可能改变疫苗接种游戏规则的方法——桑坦洛称之为“一种很有潜力的新型方法:基本理念是能够同时接种多种病原体疫苗。”
" 然而，最终，它又回到了拥有最好的运载工具来运送有效载荷；你不可能真的有一个没有另一个
达尔曼和桑坦洛的研究伙伴关系在其他方面也是互补的，达尔曼的实验室做了大量的测序，而桑坦洛的实验室做了大量的成像
“这意味着我们可以写出更完整的论文，”桑坦杰罗说
“它包括所有的数据，它可以有排序，它可以有成像，它有奇特的货物，它有凉爽的交付
你把所有这些碎片放在一起，你就有了一个漂亮的包裹
"
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