作者:亚当·皮奥，旧金山加州大学 2019年新型冠状病毒(2019-nCoV)展示的超微结构形态图像
信用:疾控中心 凌晨两点
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去年四月的一个晚上，迈克尔·肖夫在他的屏幕上三次检查了这些数字，深深地吸了一口气，然后发出了一封他等了一整天的电子邮件
“我认为这是有效的”是他信息中谨慎的措辞
肖夫，彼德·瓦尔特实验室的研究生，博士
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，一位擅长蛋白质分类和细胞膜的著名科学家，是一个不切实际的小团队的一员:通过使用最初在骆驼和骆驼身上发现的微小抗体的合成版本，来固定SARS-CoV-2，一种引起冠状病毒的新型冠状病毒
众所周知，这些“纳米体”来自加州大学旧金山分校的麻省阿施·曼里克实验室
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，Ph
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，一位崭露头角的蛋白质科学家，他花了三年时间建立了一个巨大的纳米体文库，并开发了新的方法来利用它们不同寻常的特性
在过去的一个月里，肖夫醒着的时候大部分时间都躲在UCSF任务湾校园里原本空荡荡的实验室里
这是COVID 2020年春季激增的高峰期，只有基本的卫生保健人员和从事与大流行有关的科学工作的人员才被允许进入大学的设施
肖夫强迫他的室友，一个叫鲁本·桑德斯的研究生，和他一起做这个项目
依靠蒸饺子和大量的茶，他们一直在整理曼里克图书馆里的20亿个纳米体，希望能找到一种能够粘附致命的SARS-CoV-2并将其固定的分子
现在，肖夫终于确信他们已经取得了第一个重大突破
任何病毒感染的第一步都是细胞劫持
为了获得对人类细胞的控制，SARS-CoV-2将自身外部的抓钩状尖峰锁定在目标细胞外部称为ACE2受体的蛋白质上。
但是，研究人员想知道，如果他们可以通过给抓钩一些别的东西来抓住它，从而阻止劫机者呢？ 那一天，肖夫开始对数百个酵母菌落进行测试，每个菌落都被设计成从曼克里克的文库中产生某些纳米体
所有这些特殊的纳米物体都显示出能够抓住非典冠状病毒2型的尖刺
现在是问关键问题的时候了:这些纳米物体与尖刺的结合有多紧密？它们能够与ACE2受体竞争吗？ 为了找到答案，肖夫将他的纳米体表达酵母细胞与荧光SARS-CoV-2尖峰混合
当他看着前两个盘子的结果时，他感到一阵兴奋，这种兴奋很快被他被教会培养的科学怀疑所冲淡
一些纳米体粘附在非典冠状病毒2型的尖峰上，但仍然可能被过量的人类乙酰胆碱酯酶2受体推开:这是潜在中和剂的明显证据
“那是，”他回忆道，“当我们知道我们有东西的时候
" 在接下来的几天里，肖夫小心翼翼地发了一封深夜电子邮件，沃尔特和曼克里克利用他们各自的科学联系网络，从校园各处和远至巴黎的实验室中召集增援力量，帮助他们进行下一阶段的搜索
很快，这个小团队就演变成了一支名副其实的跨学科研究人员和研究生大军
11月，他们在著名的《科学》杂志上发表了他们的结果
在这篇论文中，近60名合著者描述了一种大胆、创新的COVID对策，提出他们的纳米体可以用于一种廉价、易于运输的鼻喷雾剂，能够中和SARS-CoV-2
在他们中间，他们称这些分子为空气分子
自那以后，UCSF团队一直在寻找一个愿意为昂贵而严格的临床试验过程提供资金的行业合作伙伴，但目前制药公司正专注于预防疫苗的开发和更传统的治疗抗体
但是纳米体方法是有希望的
由于纳米体的简单结构，纳米抗体可以比目前使用和开发中的传统抗体更便宜、更快地大规模生产、更容易运输和更容易储存
“这是一种在检测呈阳性后可以服用的药物，可以立即减少你的病毒载量，”沃尔特说
“因此，通过这种治疗，你患严重疾病的几率会降低
" 他还指出，大规模疫苗接种需要时间，而且不是所有人都可以或者将要接种疫苗，这使得被动保护仍然非常有价值
“而且，”他补充道，“我们不知道这种疫苗在世界上最富裕的国家之外还能有多广泛的应用。”
" 动态二重奏 2017年，当沃尔特听到曼格里克就他的工作发表演讲时，AeroNabs项目的种子就已经种下了
乍一看，这两位科学家似乎是一对奇怪的夫妇
满头黑发，带着孩子气的微笑，下巴刮得干干净净，曼里克可能会被误认为是研究生
事实上，他是该领域的后起之秀，曾在2013年入选《科学美国人》的“30岁以下30岁”榜单
出生于印度的芒克在他的家人移民到爱荷华州得梅因之前，在沙特阿拉伯度过了他的第一个八年，在那里他在大学里发现了科学
另一方面，60多岁的沃尔特则蓄着浓密的白胡子和小胡子，戴着小镜片眼镜
他在德国出生和长大，来到美国
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为他的研究生工作，并绘制了一个传奇的职业生涯
他的许多荣誉包括享有盛誉的拉斯克奖，通常被视为诺贝尔奖的前身
尽管有所不同，沃尔特和芒里克对分子生物学及其无限灵活的有机构建模块——蛋白质——有着深厚的热情
那天Manglik的演讲是关于他努力组装一个世界上最大的纳米体文库——一种很有前途的、相对新型的抗体，来源于骆马、骆驼和其他驼科动物的血液
他第一次了解纳米体是在斯坦福大学的研究生院，在爱上受体研究之后，受体是一个涉及细胞间信号传导的蛋白质大家族
感受器像触角一样从细胞中伸出，每一个感受器都对特定的化学信号做出反应
在研究人类肾上腺素受体时，曼克里克广泛使用了纳米体，由于其体积小，纳米体与受体的相互作用比他用来探索受体特性的定制抗体要精确得多
他的实验揭示了受体的不同几何构型如何影响它们的信号传递行为
“蛋白质不仅仅是简单的组合在一起的乐高——它们就像用果冻或油灰做成的乐高，”曼里克解释道
“它们在不停地移动
事实上，事实证明，蛋白质的运动对其工作方式至关重要
纳米物体可以帮助我们控制这种运动
" 纳米物体:科学的福音 20世纪80年代末，布鲁塞尔自由大学的一对本科生发现了纳米体，因为他们曾向生物学教授雷蒙德·哈默斯抱怨一项任务
历史掩盖了他们抱怨的原因；一个被广泛引用的说法是，学生们担心这项要求他们分析人类血液中抗体的作业可能会感染疾病
另一种说法是，学生们觉得实验很无聊，要求他们的教授给他们分配一些更有创意的东西
不管真相如何，没人会质疑接下来发生了什么
哈默斯在实验室的冰箱里翻来翻去，发现了一小瓶冷冻的单峰骆驼血清，这种血清感染了被认为会导致非洲昏睡病的寄生虫
他把它给了学生，并建议他们分离骆驼血液中的抗体，看看它们是什么样的
当学生们净化血液时，他们发现了一些惊人的东西
除了在所有脊椎动物中发现的标准抗体之外，纯化的样本还含有一种科学上从未见过的衍生抗体——更小、更简单的蛋白质，学生们起初误认为是传统抗体的片段
进一步的检查显示，它们是一种全新的免疫制剂，缺乏在所有其他先前研究的抗体中发现的一种蛋白质链
这一发现导致了1993年发表在著名杂志《自然》上的一篇开创性论文
哈默斯和他的学生称之为新的小蛋白质纳米体
类似的单链抗体后来在羊驼、羊驼、南美长颈哺乳动物甚至鲨鱼身上被发现
很快就变得很明显，纳米体不仅在免疫学上有用，而且它们的小尺寸使它们成为有用的实验工具——正如曼克里克和他的UCSF同事充分证实的那样
研究这些凝胶状分子水平的构件如何移动、断裂和脱离，以及如何相互作用，成为了曼格里克加入UCSF大学时的焦点
他很早就知道纳米物体将是他工作的一大部分
虽然抗体和纳米体的存在是为了帮助动物抵御感染，但曼里克也认为它们是一种可塑性极强的工具，可以用来侵入人体的各种过程，并破解基本的科学之谜
但是制造纳米体很费时间，而且需要接触山茶花
作为一名研究生，曼里克曾依赖比利时的一名合作者，他将感兴趣的受体蛋白注射到骆驼体内，然后从动物血液中获取纳米体
整个过程需要几个月非常专业的工作，只有几个小组有能力做到
为了让世界各地的研究人员都可以接触到纳米物体，曼里克与安德鲁·克鲁斯博士合作
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，一位研究生院的密友，加入了哈佛医学院
这两个实验室共同创造了数万亿个独特的纳米体编码的DNA序列，每个序列都受到通常在美洲驼体内发现的纳米体的启发
这些纳米体的脱氧核糖核酸序列被保存在数十亿个小型酵母细胞的巨大池中，每个细胞都可以被诱导在其表面放置一个单个纳米体的拷贝
完全不需要活的美洲驼，这样的文库让研究人员可以接触到任何特定任务的含有纳米体的酵母细胞
曼里克和克鲁斯已经公开与世界各地数百个实验室共享他们的图书馆
“这个想法是，在动物体内，有数万亿个不同的纳米体来对抗它可能遇到的任何东西，”他说
“我们想建立一个编码数十亿个单个纳米体的库
这个文库将是一个很好的起点，可以找到一个基本上可以对抗任何东西的纳米体——所有这些都在实验室里，不需要给动物注射
" 听完芒克解释这一切后，沃尔特带着他的研究生迈克尔·肖夫来到芒克的实验室
肖夫试图调节一种与创伤性脑损伤相关的蛋白质的行为，沃尔特怀疑曼里克的纳米体可能在这方面有用
然后冠状病毒来袭，世界停止了，大学里几乎所有与冠状病毒无关的活动都停止了
“所以在那个时候，我们说，‘好吧，我们现在要么坐在家里，要么我们可以考虑如何才能真正帮助推动解决方案，’”沃尔特回忆道
几天之内，沃尔特和肖夫通过电子邮件与芒克取得了联系
他们知道纳米物体的抗病特性
一项纳米体技术最近获得了美国食品和药物管理局的批准，用于治疗凝血障碍，另一项用于治疗呼吸道病毒的技术已经进入后期临床试验
他们有可能建造一个来对抗冠状病毒吗？ 惊人的结果 该团队从一开始就知道，该项目的成功将取决于他们找到具有足够结合亲和力的纳米体的能力——附着并束缚冠状病毒尖刺的能力
蛋白质有特定的形状
两种蛋白质的结合程度决定了它们的结合亲和力
沃尔特和曼克里克知道，理论上，导致SARS-CoV-2粘附到ACE2蛋白上的结合亲和力可以被一个形状合适的纳米体所压倒。
Manglik已经有了这样一个实验的关键成分
德克萨斯大学奥斯汀分校的研究人员最近揭示了SARS-CoV-2尖峰的独特结构，这种结构使病毒能够与人类细胞的ACE2受体结合。
曼里克联系了犹他州的杰森·麦克勒朗博士
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，他们同意将他们的“构建体”送给他——一段可以插入另一个细胞、大量表达、纯化并用于实验的编码尖峰的DNA
研究小组开始筛选文库中的20亿个纳米体，看看它们是否能找到与SARS-CoV-2尖峰具有正确结合亲和力的化合物
在三周内，他们确定了800名潜在候选人，一周后，肖夫写了一封谨慎的深夜电子邮件，通知曼里克和沃尔特，他已经看到了一些初步的积极结果
到4月下旬，研究小组已经确定了21种不同的纳米体，它们似乎与ACE2受体竞争，理论上阻断了SARS-CoV-2的附着机制
就在那时，这个小团队开始扩大规模，招募结构生物学家专注于纳米体如何与SARS-CoV-2尖峰蛋白结合，然后利用这些信息设计修改，使它们更加强大
这需要纯化21种候选蛋白，测试它们的结合，然后用UCSF的低温电子显微镜设备以接近原子的分辨率成像最有希望的候选蛋白，同时它们与SARS-CoV-2峰结合
为了完成这项艰巨的任务，他们联合了一个名为QCRG结构生物学联盟的平行团队——一个由12名UCSF学院成员和60多名受训人员组成的流水线式流程，来应对SARS-CoV-2
这种努力是由一种紧迫感推动的，参与者工作到深夜
一旦研究小组获得了与SARS-CoV-2尖峰结合的顶级纳米体的图像，他们就开始检查每个纳米体独特的结合机制，并利用这些信息设计下一代版本
他们决定构建一个三臂纳米体，由缝合在一起的单个纳米体的三个拷贝组成，这样它就可以同时结合到构成每个冠状病毒尖峰的三个独立的臂上
在将纳米物体缝合在一起并进行测试后，曼里克实验室的研究生布莱恩·福斯特给出了下一个令人兴奋的发现:三个臂中的每一个都成倍地增强了其邻居的结合
改良版与病毒尖峰结合的能力增加了20万倍
“这是一个惊人的结果——看到如此巨大的进步，”沃尔特回忆道
“这是绝对的庆祝时间
" 为了测试这种化合物对活病毒的抵抗力，研究小组需要一个生物安全等级为3级的实验室
该小组招募了马尔科·维格努齐博士
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前UCSF博士后，在巴黎巴斯德研究所管理着一个BSL-3实验室
到6月份，维格努齐的一名博士后正在运行UCSF纳米体对抗非典病毒，看看它是否能够中和病毒
最终的结果是高效和稳定——如此稳定，以至于它可以用曼里克在亚马逊上购买的网状喷雾器以气溶胶形式输送
随着大型制药公司专注于开发疫苗和传统抗体，找到一条快速商业化的道路已被证明具有挑战性
但是曼里克、沃尔特和他们的团队并没有退缩
“几乎可以肯定的是，在我们的有生之年将会有更多的呼吸道传染病，”曼克里克说
“可能是流感、另一场非典大流行，或者是我们甚至还不知道的某种病原体
对于下一次大流行，希望研究人员不仅能像我们一样快，甚至可能更快
" 毫无疑问，很难找到一个更有力的证据来证明现代科学令人愉快的不可预测性和潜力——一场导致孤独、痛苦和死亡的流行病也催生了这个折衷的团队和他们可能挽救生命的解决方案，而就在几年前，这似乎是荒谬的
“这只是其中一件事，你说，“我们想继续这场冒险，”沃尔特说
“我们致力于此，然后它比我们想象的要好得多
"
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