塔夫茨大学的迈克·西尔弗 信用:CC0公共领域 生物医学研究最近最显著的进展之一是开发了高度靶向的基因编辑方法，如CRISPR，它可以非常精确地添加、移除或改变细胞内的基因
这种方法已经被测试或用于治疗镰状细胞性贫血和多发性骨髓瘤、脂肪肉瘤等癌症患者，今天，它的创造者艾曼纽尔·夏彭蒂尔和詹妮弗·杜德获得了诺贝尔化学奖
虽然基因编辑在发现和改变基因方面非常精确，但仍然没有办法将治疗靶向到身体的特定位置
到目前为止，测试的治疗方法包括从体内取出血液干细胞或免疫系统T细胞进行修饰，然后将它们重新注入患者体内，以重新填充血液或重建免疫反应——这是一个昂贵且耗时的过程
在Charpentier和Doudna的成就的基础上，塔夫茨的研究人员首次设计了一种方法，可以直接有效地将基因编辑包穿过血脑屏障，进入大脑的特定区域，进入免疫系统细胞，或者进入小鼠模型的特定组织和器官
这些应用可以为神经疾病以及癌症、传染病和自身免疫性疾病的治疗开辟一条全新的战略路线
由副教授·许领导的塔夫茨大学生物医学工程团队试图找到一种包装基因编辑“试剂盒”的方法，这样就可以将基因编辑“试剂盒”注射到人体内的目标细胞上，而不是在实验室中进行
他们使用脂质纳米粒——脂质分子的微小“气泡”，可以包裹编辑酶，并将它们带到特定的细胞、组织或器官
脂类分子包括一个长碳尾和一个亲水头，前者有助于赋予它们“油性”稠度，后者被水环境所吸引
头和尾之间通常还有氮、硫或氧的连接
脂质围绕着气泡纳米颗粒排列，头部朝外，尾部向内朝向中心
徐的团队能够修饰这些神经元的表面，使它们最终能够“粘附”到特定的细胞类型上，与细胞膜融合，并将基因编辑酶释放到细胞中来完成它们的工作
制作一个目标LNP需要一些化学工艺
通过混合不同的头、尾和接头，研究人员可以——首先在实验室里——筛选出各种各样的候选物，看它们是否有能力形成针对特定细胞的低密度脂蛋白
然后可以在小鼠模型中测试最佳候选基因，并进一步进行化学修饰，以优化基因编辑酶对小鼠相同细胞的靶向和递送
“我们创造了一种方法，为包括基因编辑在内的各种潜在治疗方法量身定制递送包，”徐说
“这些方法借鉴了制药行业用于设计药物本身的组合化学，但我们将这种方法应用于设计给药载体的组成部分
" 在一个巧妙的化学建模中，徐和他的团队在一些脂质的头部使用了一种神经递质来帮助粒子穿过血脑屏障，否则血脑屏障对于像那样大的分子集合体是不可渗透的
安全有效地将药物输送到屏障和大脑的能力一直是医学领域的一个长期挑战
首先，徐的实验室将组成CRISPR试剂盒的信使核糖核酸和酶的完整复合物输送到活体动物大脑的目标区域
对脂质接头和尾部的一些轻微修饰有助于产生LNP，这种LNP可以将小分子抗真菌药物两性霉素B(用于治疗脑膜炎)和一种结合并关闭产生与阿尔茨海默病相关的tau蛋白的基因的DNA片段输送到大脑中。
最近，徐和他的团队已经创造了将基因编辑包导入小鼠T细胞的LNP
T细胞可以帮助产生抗体，在病毒复制和传播之前破坏受感染的细胞，并调节和抑制免疫系统的其他细胞。
他们创造的低噪声蛋白与他们通常居住的脾脏或肝脏中的T细胞融合，传递基因编辑内容，从而改变T细胞的分子组成和行为
这是这个过程的第一步，不仅仅是训练免疫系统，就像疫苗一样，而是实际上设计它来更好地对抗疾病
徐教授编辑T细胞基因组的方法比目前试图用病毒来修改其基因组的方法更有针对性，更有效，也更安全
“通过靶向T细胞，我们可以进入免疫系统的一个分支，该分支在抵抗感染、预防癌症、调节炎症和自身免疫方面具有巨大的多功能性，”徐说
徐和他的团队进一步探索了LNP可能到达体内目标的机制
在针对肺部细胞的实验中，他们发现纳米粒子在注射后吸收了血液中的特定蛋白质
这种蛋白质现在已经整合到低蛋白点的表面，成为帮助低蛋白点抓住目标的主要成分
这些信息有助于改进未来输送粒子的设计
虽然这些结果已经在小鼠身上得到证实，但徐提醒说，还需要更多的研究和临床试验来确定这种给药方法在人体内的有效性和安全性
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