奥尔胡斯大学 将荧光标记的70纳米二氧化硅纳米颗粒注射到3天龄转基因斑马鱼胚胎的血流中，并在注射后3分钟进行活体成像
插图显示了两种测试条件的示意图:带有内源蛋白晕的对照纳米颗粒(橙色)和带有预先形成的胎牛血清晕的纳米颗粒(蓝色)以及额外的内源蛋白
巨噬细胞快速捕获对照纳米粒子，而具有非自身生物特性的纳米粒子被清除内皮细胞有效地隔离
信用:林语嫣
改编自穆罕默德-贝吉等人
(2020) ACS Nano
版权所有2020美国化学学会 多种纳米粒子被设计用于靶向药物输送，但不幸的是只有极小比例的注射纳米粒子到达目标部位，例如实体瘤
低瞄准效率背后的原因通常被认为是一个“黑箱”，因此多年来很少被探究
最近，由奥胡斯大学(MBG)分子生物学和遗传学系的林语亚(Yuya Hayashi)领导的一个国际研究小组在纳米生物成像中展示了斑马鱼胚胎的美丽，该成像可以可视化生物体内纳米粒子和感兴趣细胞之间的动态相互作用(见另一篇文章“斑马鱼让你看到纳米粒子在体内的生物命运”)
现在，余亚与跨学科纳米科学中心(iNANO)的研究人员合作，试图回答生物纳米科学中未解之谜——首先是生物身份概念，它解释了细胞如何通过围绕每个粒子的蛋白质“电晕”识别纳米粒子
通过使用斑马鱼胚胎揭示注射到血液中的纳米粒子会发生什么，这一概念现在首次在活生物体中得到证实
朋友还是敌人？生物系统如何识别纳米粒子 《细胞在生物纳米科学中看到的东西》是早期的出版物之一，它定义了纳米粒子周围的蛋白质晕圈是如何形成的，以及这种蛋白质晕圈是如何暗示需要重新思考我们在生物环境中看待纳米粒子的方式
从过去十年的广泛研究中，我们现在了解到两种相反的效应主要导致细胞对纳米粒子的吸收
通常，蛋白质电晕防止纳米颗粒表面与细胞膜直接物理相互作用
然而，如果蛋白质电晕呈现一个信号，触发与部署在细胞膜上的受体的特定生物相互作用，会怎么样？这是细胞看到的东西，因此赋予了纳米粒子生物特性
现在，来自奥尔胡斯大学的研究人员因此提供了第一个“视觉”证据，证明蛋白质电晕对纳米粒子从血液中清除的显著贡献，这在斑马鱼胚胎模型中导致了不利的结果
研究小组使用一种物种错配的蛋白质来源来形成电晕，以创造一种“非自我”的生物身份，并追踪纳米粒子穿过血液并到达最终目的地——细胞内溶酶体的过程
这揭示了清除内皮细胞(功能相当于哺乳动物的肝窦状内皮细胞)对纳米颗粒的惊人快速吸收和酸化，随后巨噬细胞的促炎激活(见余亚小组网页上的电影)
“给纳米粒子注射另一种动物的蛋白质听起来像是一个疯狂的想法，”余亚说，“但是，例如，生物分子激发的纳米药物在小鼠模型中进行了测试，而没有特别考虑物种错配的组合
或者一些聪明的人把老鼠人性化来解决物种兼容性问题
事实上，即使在细胞培养水平上，纳米粒子仍然按照传统使用来自牛的血清补充剂进行常规测试，同时知道纳米粒子-蛋白质相互作用是细胞摄取的关键驱动力
" 第一作者侯赛因·穆罕默德·贝吉补充道:“使这类实验颇具挑战性的是，如何最大限度地保留活生物体中的原始蛋白质晕。”
如果预先形成的日冕很快被内源性血液蛋白交换，那么被检验的假设就失效了
我们已经做了相当多的努力来表征蛋白质电晕，以确保纳米粒子保持非自我生物身份
" 眼见为实——斑马鱼模型可以提供啮齿动物模型无法提供的东西 斑马鱼模型的最大优势是它在多色实时成像方面的能力，因此荧光示踪剂和报告蛋白的多种组合可以在简单的设置中以高时空分辨率成像
这提供了一个新的机会，介于不太现实的细胞培养系统和更具挑战性的啮齿动物实验(如活体显微镜)之间
“通过细胞培养，我们已经了解了很多关于细胞如何识别纳米粒子，而不是蛋白质的动态聚集体，但从未在更现实的情况下测试过，”于亚解释说
“随着斑马鱼模型的建立，我们终于获得了一种在生物体内进一步探索这个问题的方法
这是一个简单的方法，在一个非常复杂的系统中测试了一个极端的场景，但我相信我们现在离理解蛋白质电晕对纳米粒子的真正意义又近了一步
在一个富含蛋白质的环境中，纳米粒子可以戴上一个面具，赋予它们一个生物身份，而它的非自我性可以让它们成为敌人
什么定义了非自我的程度？这是我们要解决的下一个大问题
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