约翰·霍普金斯大学医学院 约翰·霍普金斯医学院和NCI·弗雷德里克的研究人员在小鼠身上证明，他们可以通过将移植的心脏包装在一个叫做水凝胶的微小蛋白质凝胶茧中，轻松地将一种有前途的抗排斥疗法直接输送到移植的心脏中
构建水凝胶和包封药物托法替尼的步骤如图所示
右上角的插图是托法替尼晶体的真实显微照片
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纽曼，约翰·霍普金斯医学院，使用了普拉米·马朱默和托法西尼分子模型的原始插图，由国家生物技术信息中心提供 对于那些在不久的将来接受心脏移植的病人来说，古老的格言“好东西是装在小包裹里的”，可能会成为生活的准则
在最近的一项研究中，约翰·霍普金斯医学院和国家癌症研究所(NCI)的研究人员在小鼠身上证明，他们可以通过将移植心脏包装在一个被称为水凝胶的微小三维蛋白质凝胶茧中，轻松地将一种有前途的抗排斥药物直接输送到移植心脏周围的区域
最重要的是，研究人员说，药物的释放是随着时间的推移而扩散的，使其高度可调，并消除了对日常药物治疗的需求，以控制排斥反应。
这些发现发表在八月号
《小》杂志2020年第18期
防止移植心脏的排异反应通常是一个棘手的问题
如果给器官接受者服用大量免疫抑制药物，可能会有严重的副作用，包括肾脏损伤、高血压、血糖失衡甚至淋巴瘤
降低剂量可能对一般健康更安全，但会增加排斥反应得不到适当控制和移植心脏丢失的风险
“我们需要的是一种药物输送方法，这种方法只能在需要的地方获得抗排斥药物；防止药物过早降解；并在重新训练免疫系统所需的时间内保持高浓度，”该研究的合著者乔治·莱蒙迪说
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约翰·霍普金斯大学医学院整形外科助理教授
“早期的两项研究使用水凝胶方法成功地将传统的免疫抑制药物输送到其他部位，这促使我们尝试将其用于移植心脏，”莱蒙迪解释道
“此外，乔尔·施耐德领导的NCI·弗雷德里克癌症研究国家实验室的一个团队
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一项研究的合著者]表明水凝胶药物包装可以通过注射器给药
" 这些研究人员想提供给移植心脏的药物是托法替尼，这是一种过程的抑制剂，通过这种过程，细胞提醒它们对与称为细胞因子的炎症诱导蛋白结合的感受性
在对体内外来入侵者的正常免疫反应中，细胞因子在提醒特殊白细胞(T淋巴细胞)攻击和清除威胁性细菌或病毒方面起着至关重要的作用
然而，移植心脏中的细胞因子可以引导免疫系统破坏移植物
为了观察水凝胶信使是否可以用于递送托法替尼，研究人员首先将小鼠心脏移植到受体小鼠的颈部，以创建人类移植的动物模型
接下来，他们将托法替尼与小蛋白质片段的溶液混合，这些小蛋白质片段在24小时的孵育过程中围绕药物聚集在一起，艾蒙迪将这一过程比作受儿童欢迎的“自制晶体”试剂盒
“我们发现将托法替尼制成晶体可以最好地控制药物从水凝胶中扩散出去的方式，”该研究的主要作者普拉米·马朱默德博士说
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，前NCI大学弗雷德里克博士后研究员
“由此产生的‘微晶托法替尼水凝胶’或MTH极为稳定，将封装的药物保存在原始状态，只需使用注射器即可在移植部位进行注射
" 研究人员在他们的小鼠模型中测试了MTH传递系统与第二种免疫抑制药物CTLA4-Ig的协同作用，这种药物是单独注射的
这是首次尝试这种特殊的联合疗法
为了确定MTH传递的位置是否重要，研究人员将包装好的药物局部注射到移植部位，并在远处注射到老鼠的尾巴附近
正如所料，只有局部注射的小鼠组显示移植物存活时间显著增加
“局部注射组移植心脏的平均存活时间约为125天，而注射远离移植的MTH的小鼠的平均存活时间仅为35天，”莱蒙迪说
“我们还对前一组患者的血浆进行了检测，只发现了极微量的托法替尼，这意味着MTH给药可以使药物靠近移植部位，并使其与CTLA4-Ig协同作用，为器官提供增强和持久的保护
" 莱蒙迪说，如果没有托法替尼/环磷酰胺处理，移植的小鼠心脏在10天内停止跳动
莱蒙迪说，使用MTH作为药物输送系统的优势之一是水凝胶在5到20天的时间内缓慢释放其内容物，并且不会引起其他并发症，因为它是生物相容的、非炎症性的和可生物降解的
他和他的同事认为，使用晶体工程来进一步改进水凝胶胶囊，可以获得对释放速率的更多控制——这是在尝试进行人体试验之前要达到的一个关键目标——或者，可以将胶囊制成“可调的”，只有当移植的心脏受到免疫系统的攻击时，才能输送药物
研究人员还认为，通过额外的研究和测试，MTH输送系统可以用于对抗心脏以外的移植器官的排斥反应和治疗自身免疫性疾病
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