纳米医学创新中心 左图:疏水性表柔比星与亲水性聚乙二醇(PEG)链的一端共轭，天冬氨酸酰肼作为接头
在水中，该分子自组装形成纳米胶束(Epi/m)
右上:将PTEN(+)或PTEN(-) GBM移植到小鼠脑中，并通过尾静脉给予Epi/m和抗PD1抗体(aPD1)以评估生存期
右下:PTEN生存时间的比较(-)GBM
对照组给予磷酸盐缓冲液
结果，对照组(黑色)无一能存活超过30天(8/8)
Epi/m单独组(粉红色)30天后逐渐死亡，40天死亡一半(4/8)，50天死亡7/8
仅aPD1(棕色)在30天内就杀死了6/7
相反，使用Epi/m+aPD1(红色)，1/8在50天后死亡，但7/8甚至在3个月后仍存活
学分:2020纳米医学创新中心 基于纳米医学的胶质母细胞瘤化学免疫治疗策略已经成功开发，该肿瘤是脑肿瘤中预后最差的肿瘤
体内实验表明，包封表柔比星的纳米胶束(Epi/m)与免疫检查点抑制剂(ICI)的联合使用根除了PTEN阴性GBM，后者对单独的ICI具有高度抗性
由于Epi/m加ICI组合的协同作用，肿瘤浸润性T细胞(TIL)和其他抗肿瘤免疫细胞的数量显著增加，从而有效杀死癌细胞
另一方面，肿瘤内骨髓来源的免疫抑制细胞(MDSC)干扰免疫反应，显著减少
它还对肿瘤提供了强大的免疫记忆效应，有效地排斥了大脑中新植入的PTEN阴性GBM细胞
虽然游离表柔比星会对器官造成损害，尤其是造血器官，但我们的纳米药物策略显著降低了这些副作用，提高了免疫反应
Epi/m已经推进到其他癌症类型的临床试验中，这种CIT策略有望在未来转化为临床评估
这些结果已于8月6日由美国化学学会在美国化学学会纳米期刊上发表
纳米医学创新中心(主任:教授
Kazunori Kataoka，Location: Kawasaki-City，缩写:iCONM)宣布，在与东京大学工程研究生院生物工程系的一项合作研究中，在小鼠身上展示了一种新的胶质母细胞瘤治疗方案
GBM是一种进展极其迅速且预后不良的脑肿瘤(5年生存率:10
1%)
虽然临床研究中对几种化合物进行了评估，但没有显著改善生存期的治疗选择
特别是，PTEN基因(癌症抑制基因之一)异常的患者对目前可用的疗法有高度的抵抗力，并且有很高的医疗需求
一般来说，免疫检查点抑制剂(ICIs)被认为对GBM无效，因为GBM是免疫抑制性的，T细胞浸润低。
在本文介绍的方法中，iCONM的纳米给药技术允许表柔比星在肿瘤组织中选择性积聚，从而导致免疫原性细胞死亡(ICD)，从而导致ICD局部与ICI协同作用
结果，这种基于纳米医学的化学免疫疗法(CIT)在脑中移植有GBM的小鼠(以下称为小鼠GBM模型)中是有效的，并且成功地显著延长了小鼠的存活时间
经表阿霉素纳米胶束处理的小鼠显示出细胞毒性T细胞的高度浸润和骨髓来源的免疫抑制细胞的减少(MDSC)
最终观察到免疫检查点功能的抑制
PTEN基因的突变在GBM中频繁发生，导致免疫抑制途径，促进对ICIs的抗性
因此，尽管在PTEN基因正常的小鼠GBM模型中，ICIs根除了40%的肿瘤，但在PTEN基因被敲除的模型中，ICIs不能延长小鼠的存活时间
在细胞水平上，发现PTEN缺陷细胞(CT2A-luc)表达的PDL1大约是正常细胞的5倍，这可能与ICI的治疗抗性有关
由于表柔比星显示出抑制肿瘤(如乳腺癌)中PDL1表达的能力，如果足够量的表柔比星能被递送到GBM病变中，就有可能降低PDL1的GBM水平
因此，使用含有表柔比星的纳米胶束与ICI结合的CIT被用于增强针对GBM的抗肿瘤功效
在PTEN表达正常的GBM模型(GL261-luc)中，Epi/m(基于Epi为5 mg/kg)加抗PD1抗体(5 mg/kg)导致所有小鼠存活超过70天，存活时间显著延长
在该模型中，用PBS处理的小鼠在30天内死亡，仅用抗PD1抗体(5毫克/千克)处理的小鼠允许40%的小鼠存活至少70天，Epi/m (5毫克/千克Epi基础)导致80%的小鼠存活超过70天
相比之下，在PTEN缺陷模型(CT2A-luc)中，Epi/m(基于Epi为5 mg/kg)加上抗PD1抗体(5 mg/kg)仅导致30%的小鼠存活超过70天，并且对于其他对照组没有明确的存活效果可以被证实
当剂量增加到15毫克/千克Epi/米(以Epi为基础)并与抗PD1抗体(5毫克/千克)结合时，90%的小鼠能够存活超过70天，显著延长了小鼠的存活时间
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