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分散巨噬细胞的注意力
信用:达里娅·索科尔/MIPT 来自莫斯科物理和技术研究所的研究人员和他们来自俄罗斯科学院舍米亚金-奥夫钦尼科夫生物有机化学研究所和普洛克霍洛夫普通物理研究所的同事已经开发出一种突破性技术来解决一个关键问题，这个问题几十年来一直阻碍着新药进入临床实践
新的解决方案延长了几乎任何纳米药物的血液循环，提高了其治疗效率
俄罗斯研究人员的研究发表在《自然生物医学工程》杂志的新闻和观点部分
自19世纪后期以来，医学化学的发展导致了从传统医学到具有严格定义的化学配方的药物的转变
尽管已经有大约150年的历史，但这种模式仍然是绝大多数现代药物的基础
它们的活性分子倾向于执行一个简单的功能:激活或去激活某种受体
然而，自20世纪70年代以来，许多实验室一直在研究下一代药物，这些药物可以同时实现多种复杂的作用，例如，通过一系列生化线索识别癌细胞，向医生发出肿瘤位置的信号，然后通过毒素和加热摧毁所有的恶性细胞
由于一个分子不能完成所有这些功能，因此需要一个更大的超分子结构或纳米粒子
然而，尽管迄今为止已经开发出了大量种类的纳米材料，但只有具有高度特异性功能的最简单的纳米材料才被用于临床实践
使用治疗性纳米粒子的主要问题与免疫系统惊人的效率有关
几千年来，进化完善了人体清除纳米外来物质的能力，从病毒到烟雾粒子
当以合理的剂量给药时，大多数人造纳米颗粒在几分钟甚至几秒钟内就被免疫系统从血液中清除
这意味着无论药物有多复杂，大部分剂量甚至没有机会接触到目标，但会影响健康组织，通常是以有毒的方式
在他们最近的论文中，由MIPT纳米生物技术实验室负责人马克西姆·尼基丁领导的俄罗斯研究团队提出了一项突破性的通用技术，该技术可以显著延长血液循环，提高各种纳米制剂的治疗效率，而无需对其进行修改
这项技术利用了这样一个事实，即免疫系统不断从血液中清除旧的“过期”红细胞——人类每天约1%
“我们假设，如果我们稍微加强这个自然过程，我们可以欺骗免疫系统
当它忙于清除红细胞时，对治疗性纳米粒子的清除给予较少的关注
重要的是，我们想以最温和的方式分散免疫系统的注意力，最好是通过身体的先天机制，而不是人工物质，”马克西姆·尼基丁说
研究小组找到了一个优雅的解决方案，包括给老鼠注射红细胞特异性抗体
这些分子构成了哺乳动物免疫系统的基础
他们认识到需要从身体中去除的实体，在这种情况下是红细胞
假设被证明是正确的，小剂量的抗体——1
每千克体重25毫克——结果证明非常有效，将纳米颗粒的血液循环延长了几十倍
权衡是非常适度的，小鼠的红细胞水平仅下降了5%，这是贫血的一半
研究人员发现，他们的方法，称为单核吞噬细胞系统的细胞阻滞，普遍适用于所有的纳米粒子
它延长了只有8纳米的小量子点、中等尺寸的100纳米粒子和大微米尺寸的小量子点的循环时间，以及被批准用于人类的最先进的纳米制剂，聚合物涂层的“隐形”脂质体，它们被隐藏在高惰性的聚乙二醇涂层下，以躲避免疫系统
同时，无论是在小剂量还是在败血症的情况下，细胞阻滞都不会损害身体抵御血液中细菌(天然微粒)的能力
使用细胞阻断技术(右)和不使用细胞阻断技术(中)将磁性纳米粒子递送至小鼠黑色素瘤肿瘤的比较；左侧显示了一个未经治疗的病例供参考
肿瘤用红色虚线圈出，较暗的阴影表示肿瘤中治疗性纳米粒子的浓度较高
/自然生物医学工程 新技术使纳米粒子的广泛应用成为可能
在一系列对小鼠的实验中，研究人员在所谓的主动向细胞输送纳米制剂方面取得了显著的进步
它包括配备有特殊分子的纳米粒子来识别目标细胞
一个例子是使用抗CD4受体的抗体来识别T细胞
向这些细胞输送药物将有助于治疗自身免疫性疾病和其他疾病
在小鼠中诱导细胞阻滞使纳米颗粒循环时间从通常的3-5分钟增加到超过1小时
没有细胞阻断，清除太快，并且不能实现靶细胞的结合，但是在细胞阻断后，药物显示出与体外达到的相当的特别高的靶向效率
这项实验凸显了这项新技术的巨大潜力，不仅可以提高纳米制剂的性能，还可以使以前完全低效的体内制剂发挥作用
该团队继续展示了他们的技术在癌症治疗中的适用性，细胞阻滞使纳米粒子在磁引导下向肿瘤的递送效率提高了23倍
这种递送技术使用磁场来引导、聚焦和保留肿瘤内的磁性试剂，以降低全身毒性
纳米粒子可以实现这种传递，但分子不行
该研究报告了一种使用载有磁铁矿的脂质体和化疗药物多柔比星的黑色素瘤有效疗法，如果不使用红细胞抗体，该疗法完全无效
对于五种不同性质的肿瘤，包括黑色素瘤和乳腺癌，显示了改进的磁输送
“我们观察到，对我们进行实验的每一种癌症，纳米制剂的输送都有所改善
这项研究的合著者伊万·泽勒普金说:“这种方法对引入小鼠的人类肿瘤细胞起作用尤其重要。”他是MIPT皇家科学院生物有机化学研究所的初级研究员
值得注意的是，这项新技术使一种商业上可获得的脂质体制剂在治疗上得到改进，该制剂被批准用于人体
这意味着细胞阻滞打开了新的治疗机会，同时也加强了现有的治疗
该论文的作者提到纳米颗粒性能的提高与血液循环时间的延长密切相关
这种相关性可以通过研究小组开发的一种高度灵敏的磁粉定量方法来建立
它能够以一种非侵入性的方式检测从血流中清除颗粒的动力学——也就是说，不抽血
“这种方法不仅仅允许我们对血流中的粒子含量进行实时测量
该研究的合著者、皇家科学院普通物理研究所生物光子实验室的负责人彼得·尼基丁说:“这使得整个研究成为可能，因为不可能在合理的时间内用任何其他现有方法测量如此大量的纳米粒子动力学特征。”
这项新开发的技术在临床应用的翻译方面特别有前途，因为结合RhD阳性红细胞的抗D抗体长期以来被批准用于治疗免疫性血小板减少症和预防恒河猴疾病
因此，对人类新技术的评估可以在最近的将来使用已经批准的药物开始
“毫无疑问，纳米药物与现有抗丁型或改良的下一代抗红细胞抗体的联合作用应该在严格的临床试验中进行检验
然而，我们对这项技术及其在包括癌症在内的需要靶向给药的严重疾病中的应用感到非常乐观，”马克西姆·尼基丁补充道
“既然这项复杂的七年研究已经发表，我们将尽一切努力将其转化为临床实践
为此，我们正在寻找有兴趣加入团队的合作者和积极的同事
" 由于细胞封闭技术在相容的纳米制剂方面是通用的，并且不需要对其进行修饰，因此它有可能比聚乙二醇化更具生产力，聚乙二醇化是在70年代发展起来的，并在此后产生了数十亿个“长循环”药物行业，有数十种临床批准的药物
作者认为，这项被提议的技术可能会为体内使用最先进的纳米制剂打开大门，这些纳米制剂的主要焦点是功能性，而不是隐身特性
根据材料科学中最先进的理念制造的新型生物医学纳米材料可以瞬间引入体内生命科学研究，然后迅速完善用于临床
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