作者本杰明·伯特纳，汉斯格威思生物启发工程研究所 研究人员组装了三种不同的脱氧核糖核酸纳米结构，包括一个C形和两个桶形结构，并通过透射电子显微镜显示它们受到组合涂层和交联策略的保护
学分:哈佛大学威斯学院 战胜癌症和其他过多的疾病不仅取决于获得正确的药物——还在于将它们送到身体的正确位置，同时将对健康组织的损害保持在最低限度
脱氧核糖核酸纳米结构，如折叠成特定形状的自组装脱氧核糖核酸折纸，是药物和诊断以及不同疫苗接种策略的有前途的载体
这是因为它们可以灵活地用小分子和蛋白质药物、免疫原性抗原以及有助于将其递送至特定靶细胞和组织的特征来功能化
此外，它们是生物相容和可生物降解的
然而，脱氧核糖核酸纳米结构在各种生物医学应用中的巨大潜力仍然受到它们在人体组织和血液中有限稳定性的阻碍
威廉·施博士
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他的团队现在已经设计出一种简单、有效、可扩展的化学交联方法，能够为DNA纳米结构提供它们作为药物和诊断的递送载体所需要的稳定性
他们的研究发表在《美国化学学会杂志》(JACS)上
“为了帮助实现DNA纳米结构的非凡承诺，我们开发了一种广泛适用的化学方法来提高它们的抗降解能力，”怀斯研究所的核心教员威廉·施说，他是该研究所分子机器人倡议项目的负责人
“通过两个简单的步骤来修饰脱氧核糖核酸纳米结构，我们可以极大地提高它们的存活率，从而消除了将这些纳米器件转化为各种医疗问题解决方案的核心瓶颈
" 脱氧核糖核酸折纸通常由一条长的脱氧核糖核酸链组装而成，在连接空间结构不同部分的多条短链的帮助下，折叠成纳米尺度的三维形状
脱氧核糖核酸的主链带有很强的负电荷，这意味着将折叠链的不同部分放在一起可能会有问题，因为它们天生相互排斥，就像两个磁铁的负表面一样
为了克服这些排斥力，研究人员通常会在折叠反应中加入过量的带正电荷的离子，如镁离子(Mg2+)来掩盖脱氧核糖核酸的负电荷
然而，通常添加的Mg2+离子在三维脱氧核糖核酸折纸结构中不能充分维持
特别是当被引入体内时，正常的Mg2+浓度要低得多，Mg2+离子从纳米结构中泄漏出来，导致它们分解
此外，脱氧核糖核酸纳米结构不断受到体内自然产生的脱氧核糖核酸核酸酶的攻击，这些酶降解游离的脱氧核糖核酸分子，大大降低了它们的稳定性，稳定性通常被测量为半衰期
从逻辑上讲，通过破坏脱氧核糖核酸纳米结构的结构完整性，这些内部和外部的力量也减少了药物的释放或诊断报告分子的可用性
该图解释了如何首先用聚乙二醇-寡赖氨酸包被脱氧核糖核酸纳米结构，然后用戊二醛作为交联剂化学交联不同的聚乙二醇-寡赖氨酸，以提高它们对脱氧核糖核酸核酸酶降解的抗性和整体稳定性
学分:哈佛大学威斯学院 在之前的一项研究中，施和他的团队找到了一种方法来克服Mg2+浓度过高对稳定DNA纳米结构的需求
通过在大股脱氧核糖核酸的表面涂上一种相对微小的不引人注目的中和剂，这种中和剂带有多个正电荷，被称为聚乙二醇化的低聚赖氨酸(或聚乙二醇化的低聚赖氨酸)，他们发明了一种方法，可以很容易地应用于以可扩展的方式稳定各种形状和形式的脱氧核糖核酸纳米结构
聚乙二醇化的低聚赖氨酸由带正电荷的氨基酸赖氨酸的短链组成，赖氨酸是蛋白质的组成部分之一，它牢固地附着在聚乙二醇上，聚乙二醇是一种能够结合多条低聚赖氨酸链的聚合分子
研究人员认为聚乙二醇起到“分子刷”的作用，防止中和的纳米粒子聚集
与理论上每个Mg2+离子只能中和由DNA主链暴露的许多负电荷中的两个正电荷不同，聚乙二醇化的低聚赖氨酸可以同时覆盖多个负电荷，从而形成覆盖DNA纳米结构表面的稳定的“静电网”
涂覆的纳米结构的稳定性甚至在活细胞和小鼠中也得以保持，这表明研究小组走在了正确的轨道上
“使用这个简单的策略，我们可以将DNA纳米结构的存活时间延长约400倍，在含有正常核酸酶水平的生理环境中半衰期可达36小时，”第一作者弗朗西斯·阿纳斯塔萨科斯博士说
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他在研究的时候是和施一起工作的研究生
“然而，这仍然达不到一些实际治疗应用的要求
聚乙二醇化的低聚赖氨酸仍然在一定程度上倾向于从DNA上脱落
" 在JACS的研究中，研究小组现在解决了“稳定性问题”的剩余部分
“我们基本上使用一种被称为‘戊二醛’的化学交联试剂在静电网中绑上了额外的结，这种试剂将不同的聚乙二醇化寡聚赖氨酸牢固地结合在DNA纳米结构的表面，”Anastassacos说
“在脱氧核糖核酸核酸酶水平远远超过人体的情况下，它们的存活时间超过了300小时
我们观察到的单用聚乙二醇化的低聚赖氨酸的稳定性增加了400倍，再增加了250倍，达到了临床应用的标准
" 通过化学修饰成功稳定脱氧核糖核酸纳米结构的其他尝试主要依赖于对现有结构的重新设计，因此在它们的三维结构中的特定位置将变得易于使用化学物质
相比之下，“我们的方法可以在任何DNA纳米结构上进行，它的容易性和成本效益可以显著加强许多已经存在的和新设计的治疗和诊断结构的翻译，”赵昭博士说
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他是这项研究的第一作者，也是施团队的前博士后
在他们的研究中，施和他的团队旨在最大限度地提高DNA纳米结构的稳定性
然而，研究人员认为，通过进一步改变交联步骤，可以对结构的半衰期进行微调，以适应需要货物分子在不同时间和不同时间间隔变得可用的特定应用
他们已经发现，他们的保护方法不会干扰货物分子与修饰结构的结合以及培养的人类细胞对结构的摄取
现在，临床翻译可以开始了
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