卡罗林斯卡学院 信用:CC0公共领域 二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)是从头嘧啶核糖核苷酸生物合成的基本成分，在过去几年中作为开发具有抗癌和抗病毒活性的小分子的目标再次出现
2018年，索尼娅·莱恩的实验室发表了一项关于发现一类新的DHODH抑制剂HZ化合物的综合研究(Ladds等人
，2018，自然通讯)
在瑞典化学生物学联合会和生命科学实验室药物发现和开发平台的合作下，该小组现已在《药物化学杂志》上发表了一篇关于HZ化合物优化的论文
基于代谢软点研究，设计并合成了新的HZ类似物
许多新化合物在酶测定和黑色素瘤细胞系的细胞生长/生存力方面显示出改进的活性，并且在低纳摩尔浓度下有效
此外，活性化合物能够激活癌细胞系中p53肿瘤抑制因子的转录因子功能，并且对人正常成纤维细胞具有温和的作用
通过对这类抑制剂的标准对照实验，证明了这些化合物对细胞中从头嘧啶生物合成途径的特异性，所述标准对照实验包括用过量尿苷补充细胞培养基，以促进嘧啶核苷酸补救途径
基于体外代谢稳定性和溶解性研究以及包含400多种激酶的对照激酶筛选，该小组确定了HZ系列的先导化合物
此外，在一系列旨在评估双氢睾酮抑制剂安全性的实验中，本文提供的数据表明，在我们的实验条件下，双氢睾酮的药理抑制不会对细胞造成脱氧核糖核酸损伤
我们的数据显示，本研究中的最佳化合物具有先导化合物的特性，通过进一步的优化研究，可以从中开发出临床候选药物
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