北卡罗来纳大学教堂山分校
信用:Pixabay/CC0公共领域
在我们细胞的表面是被称为受体的停靠站
从咖啡因和多巴胺到海洛因，THC和LSD等各种化合物都与这些受体结合
事实上，G蛋白偶联受体是目前市场上超过30%的药物产品的预期目标
但是这些药物经常会击中意想不到的目标——比如对神经系统的地毯式轰炸——从而导致一系列副作用，这些副作用通常在医药广告的结尾被听到
布莱恩·L说:“我们需要的是更精确、危害更小、同样有效的治疗方法。”
罗斯，医学博士，美国北卡罗来纳大学医学院迈克尔·胡克杰出药理学教授
但是创造这些更好的药物并不容易
药物开发人员需要知道药物的确切化学结构和预期的受体，以便在细胞内产生我们想要的确切化学反应
关键是要确保药物不会影响其他受体或与目标受体结合，但结合的方式会在细胞内引发意想不到的后果
“在过去，科学家们会在漫长而昂贵的操作中，以一个接一个的方式针对治疗目标测试分子，”国家精神健康研究所精神活性药物筛查项目负责人罗斯说
因此，科学家们创建了虚拟分子库和奇特的计算机程序，一次可以测试数十万个分子
我们所说的“测试”是指计算机程序搜索了一个分子数据库，这些分子理论上可以被创造出来，并且理论上可以以适当的亲和力与给定的细胞受体结合
然后科学家可以在计算机程序中修改化学键来优化分子结构
然后科学家可以从这些分子中制造出微小的一条，并在细胞培养中进行测试
虚拟图书馆的创建是该领域的一个巨大飞跃
测试数十万个可能的分子，其中一些可能是具有值得研究的特性的候选分子，听起来似乎很多
但是，有数十亿种可能的化学组合，理论上可以创造出几乎无限多的分子或潜在药物
结果，科学家们最终创造了巨大的理论化合物库，数十亿个大多“未被发现”和未被探索的分子，这些分子可能与给定的细胞目标结合，也可能不结合；它们可能有治疗价值，也可能没有
“不幸的是，化学空间是巨大的，”罗斯说
“据估计，理论上，宇宙中存在的化学物质比实际分子还多
只有一小部分潜在的化学物质可以进行物理测试
" 因此，罗斯与南加州大学和东北大学的研究人员合作，对V-synth进行了验证，V-synth是南加州大学博士Vsevolod Katritch开发的一种新型计算方法，它允许科学家首先识别被称为synthons的化学构件的最佳组合——分子s中的假设单元——作为种子，可以生长成具有最佳预测能力的分子层级，与受体靶标结合
罗斯说:“这种方法允许研究人员通过计算测试数十亿种针对治疗目标的化合物。”
“据我们所知，这是迄今为止最大的成功计算屏幕
" 正如他们在《自然》杂志的论文中所描述的，他们测试了110亿种理论化合物对抗大麻素受体(CB2)，大麻的活性成分THC就是针对这种受体的
卡特里奇实验室开发了这种方法，并进行了计算研究
在亚历山德罗斯·马克兰尼斯东北实验室(Alexandros Makryannis，博士)和罗斯实验室的帮助下，研究人员发现了一种新的化合物，这是一种高度选择性和强效的CB2拮抗剂——一种抑制或阻断受体活性的化合物
随后马克兰尼斯和罗斯实验室验证了这一筛选和发现
他们进一步针对另一个靶点，激酶ROCK1验证了这一过程，激酶ROCK 1是许多健康状况的已知药物靶点
“V-SYNTHES代表了药物发现领域的重大进步，”罗斯说
“它很容易扩展和适应，它应该以前所未有的速度为大量疾病的潜在治疗化学物质的发现开辟新的前景
"
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