名古屋理工大学 学分:名古屋理工大学 我们的许多药物和其他生物活性药物是基于被称为对映体的化学结构——相互镜像且不可叠加的分子
其中值得注意的是利尿剂中含有的手性N，N-缩醛，如用于治疗高血压和水肿的苄氟噻嗪和噻嗪类药物
因为一种对映异构体及其镜像形式通常具有不同的生物活性，其中只有一种具有药理学用途，所以非常需要产生更大量的所需对映异构体的对映选择性或不对称合成
在N，N-缩醛的情况下，一些研究已经证明了它们从醛、醛亚胺或烯胺的对映选择性制备
然而，在所有这些情况下，它们的反应伙伴仅限于醛或亚胺
虽然已经使用了酮，并且成功地合成了对映选择性的氮，氮-缩醛，但是一般来说，它们的使用并不被认为是有效的
在最近发表在《高级合成与催化》杂志上的一项研究中，日本名古屋理工大学和大阪大学的科学家探索了这种情况，在手性咪唑啉磷酸催化剂的存在下，由α-二羰基化合物(在α-碳上具有两个羰基(酮)基团的化合物)对映选择性合成手性N，N-缩醛，获得高达99%的产率，最大对映纯度为96%
“我们的研究首次提出了由α-酮酯高度立体选择性形成手性氮，氮-缩醛的方法，使用了一种原始的催化剂，这种催化剂也可以用于其他立体选择性合成反应，”教授说
领导这项研究的尼提奇的中村水池
科学家们首先研究了2-氨基苯甲酰胺与各种α-酮酯在不同催化剂存在下的反应
α-酮酯在连接到α-碳上的官能团的性质上彼此不同，而选择的催化剂是在咪唑啉环的氮上连接有不同取代基的双(咪唑啉)-磷酸、单-咪唑啉-磷酸和两种商业手性磷酸
在这些不同的组合中，科学家发现在具有二苯甲基基团的α-酮酯和具有1-萘磺酰基基团的双(咪唑啉)-磷酸催化剂的情况下，产率(99%)和对映体纯度(92%)最佳
接下来，科学家们研究了各种氨基苯甲酰胺(带有给电子的甲基或吸电子的氟、氯和溴基团)与不同α-酮酯(含有相同的二苯甲基基团，但不同的官能团取代了较早的苯基)的反应，保持了具有1-萘磺酰基的相同双(咪唑啉)-磷酸催化剂
所有组合显示出良好的产率(77-95%)和高的对映选择性(82-96%)
此外，研究小组还研究了N，N-缩醛的对映选择性合成，通过N-苄基靛红(一种环状α-酮酰胺)、苯偶酰(一种无环二酮)和苯甲醛与2-氨基苯甲酰胺在相同催化剂下的反应
所有三个反应都产生了高对映体纯度(91-93%)的产物
该小组还提出了一种对应于最佳产率(99%)的N，N-缩醛形成反应的可能机制，包括带有酰胺基团的酮亚胺中间体，该中间体有助于避免咪唑啉上苯基之间的空间排斥，从而能够形成具有高对映体纯度的(R)-异构体
虽然这一机制仍是推测性的，需要进一步研究，但科学家们对实验结果的潜在影响感到兴奋
“我们的新方法将能够合成目前难以合成的候选药物，甚至有可能帮助创造并在未来为人们提供新的更好的药物，”教授总结道
中村
现在，这些都是一些值得期待的结果！
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