法兰克福歌德大学 上部:停留时间长
一种抑制剂(左:棒状模型)与信号分子FAK结合(右:FAK蛋白的一部分，描绘为带有球体的卡洛特模型)
FAK的结构变化导致疏水接触(黄色，所谓的DFG主题)和持久的接触
下部:停留时间短
PYK2信号蛋白在抑制剂结合时不改变其结构，因此导致抑制剂快速解离
学分:法兰克福歌德大学克纳普实验室 许多抗癌药物阻断癌细胞中的信号，这些信号帮助退化的细胞不受控制地繁殖并从组织中分离出来
例如，阻断信号蛋白FAK，一种所谓的激酶，会导致乳腺癌细胞变得不那么活跃，因此不太可能转移
问题是，当FAK被一种抑制剂阻断时，密切相关的信号蛋白PYK2变得更加活跃，从而接管了FAK的一些任务
因此，理想的抑制剂应该是尽可能长时间地以相同的方式抑制FAK和PYK2
一个由药物化学家教授领导的国际团队
歌德大学的斯特凡·纳普研究了一系列特别合成的FAK抑制剂
所有的抑制剂都以大约相同的速度与FAK蛋白结合
然而，它们结合的持续时间不同:最有效的抑制剂与FAK信号蛋白结合的时间最长
利用结构和分子生物学分析以及计算机模拟，研究小组发现，在FAK结合口袋中保留很长时间的抑制剂的结合会引起结构变化
因此，通过这些抑制剂的结合，FAK改变了它的形状，并在与抑制剂的接触部位形成了一种特殊的防水结构，相当于一种亲密的拥抱
另一方面，紧密相关的蛋白PYK2保持相对刚性，尽管最有效的FAK抑制剂也阻断了PYK2，但由于抑制剂从结合位点快速解离，其效果明显较弱
有趣的是，计算机模拟能够很好地预测结合的动力学，为未来候选药物的优化提供了一种精确模拟药物解离速率的方法
教授
斯特凡·克纳普解释说:“因为我们现在对这两种激酶的有效抑制剂相互作用的分子机制有了更好的理解，我们希望能够使用计算机模拟来更好地预测未来抑制剂和候选药物的药物停留时间
迄今为止，很少有人关注药物结合的动力学性质
然而，这种特性现在已经成为开发更有效的药物的一个重要参数，这些药物被设计来抑制它们的靶蛋白——如FAK和PYK2的情况——不仅有效而且持续时间长
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