由德州大学西南医学中心 甲型γ-氨基丁酸受体的三维结构，结合嵌入细胞膜的γ-氨基丁酸和丙泊酚
异丙酚是最常用的静脉麻醉剂，通过受体起作用
为了区分不同的亚基，受体被染成绿色、蓝色和黄色
跨膜结构域中结合的丙泊酚在亚单位界面处的鲑鱼中被着色
构成细胞膜的磷脂呈灰色，其磷酸头基团呈红色和橙色
信用:UT西南医学中心 当你在手术前进入无意识状态时，流经血液的全身麻醉药物主要通过与大脑中一种叫做γ-氨基丁酸A型受体的蛋白质结合而使你进入睡眠状态
现在德州大学西南分校的科学家已经准确地展示了麻醉剂是如何附着在γ-氨基丁酸受体上并改变其三维结构的，以及大脑是如何区分麻醉剂和苯二氮卓类精神活性药物的——苯二氮卓类也与γ-氨基丁酸受体结合
这些发现发表在今天的《自然》杂志上
“麻醉剂仍然是临床上最重要的药物之一，但是很神秘，”研究负责人瑞安·希布斯博士说
D
，UTSW神经科学和生物物理学副教授，也是这篇新论文的资深作者
“我们进入这项研究是出于对全身麻醉如何工作的好奇——现在我们离回答这个问题又近了一大步
" 全身麻醉药可以吸入或静脉注射，使人进入一种类似睡眠的静止状态
虽然静脉麻醉药从20世纪30年代就开始使用，但直到21世纪初，研究人员才发现这些药物作用于大脑中的γ-氨基丁酸受体
γ-氨基丁酸受体是一种离子通道；当它处于开放构造时，它允许氯离子流过
离子的这种运动减少了脑细胞的信号，平静了大脑的活动
因此，刺激γ-氨基丁酸受体——就像麻醉剂、苯二氮卓类、酒精、抗癫痫药和一些睡眠药物一样——以多种方式使大脑安静下来
2018年，希布斯的实验室小组详细描述了γ-氨基丁酸受体的第一个原子结构
在新的研究中，Hibbs和他的同事们再次观察了在更接近模拟细胞的环境中受体的结构，这次它被三种不同麻醉剂中的一种——苯巴比妥、依托咪酯和丙泊酚——以及用于治疗焦虑症的苯二氮卓类药物地西泮或安定和可治疗苯二氮卓类药物过量的氟马西尼结合
“我们发现γ-氨基丁酸受体对周围环境特别敏感，”金正珠博士说
D
，UTSW博士后研究员，该研究的第一作者
“它能够根据许多不同药物的结合以不同方式改变构象
" 分布式资源调度程序（Distributed Resource Scheduler的缩写）
瑞安·希布斯和金贞珠为他们的低温电子显微镜实验准备样本
信用:UT西南医学中心 研究小组发现，全身麻醉剂和地西泮都可以结合到γ-氨基丁酸分子的多个位置
在早期的研究中，有一个位点被称为“苯并位点”，是地西泮独有的
但是另一个部位在两种药物之间重叠
当地西泮以足够高的剂量存在时，它结合到麻醉剂更经常使用的这个部位
这一观察可以解释为什么高剂量的苯二氮卓类药物如地西泮会产生类似麻醉剂的效果
研究人员还发现了全身麻醉剂之间的差异；例如，苯巴比妥与γ-氨基丁酸上一个既不附着依托咪酯也不附着丙泊酚的地方结合，而且似乎对结合的位置不太挑剔
每种药物与γ-氨基丁酸受体结合的方式和位置之间的细微差别增加了设计新药的可能性，这些新药可能对大脑的某些效应具有更高的选择性或具有更少的副作用
医学研究专家艾菲·玛丽·凯恩说:“结合位点的差异给了我们一些希望，我们也许能够创造出更特异的分子，只与γ-氨基丁酸受体的一个位点结合。”
“现在这是发现改良的、更具选择性的麻醉剂的起点
" 除了观察药物与γ-氨基丁酸受体的哪一部分结合之外，研究人员还研究了γ-氨基丁酸分子的其余部分的构象在对每种药物的反应中是如何不同的
他们发现，麻醉剂稳定了γ-氨基丁酸受体的一种形式，这种受体比通常更容易打开——让离子通过
这导致全身麻醉所需的大脑的戏剧性平静
地西泮稳定了中间的受体结构——通道比正常情况下更容易打开，但不如麻醉剂那么开放
这种中间结构可能允许低剂量苯二氮卓类药物在不引起意识丧失的情况下治疗焦虑、癫痫和失眠的一些益处
希布斯和他的实验室计划对其他已知能与γ-氨基丁酸结合的药物进行类似的结构研究，包括安必恩(唑吡坦)和一类用于治疗癫痫的神经甾体
“这只是一个基础，”他说
“通过继续研究与这种受体相互作用的其他种类的药物，我们可以获得更完整的γ-氨基丁酸受体及其药理学的三维蓝图
“他补充说，这一见解不仅有助于阐明我们如何通过调节γ-氨基丁酸受体的活性来获得医疗收益，还能探索人类意识的本质
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