作者杰里米·拉姆齐，橡树岭国家实验室 SARS-CoV-2主要蛋白酶的重叠x光数据显示了室温下蛋白质(橙色)和低温冷冻结构(白色)之间的结构差异
信用:吉尔·海曼/美国ORNL
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能量的 能源部橡树岭和阿尔贡国家实验室的一组研究人员对SARS-CoV-2主要蛋白酶进行了首次室温x光测量，这种酶使病毒能够繁殖
x光测量标志着研究人员在建立酶蛋白的综合三维模型的最终目标上迈出了重要的第一步
该模型将用于推进超级计算模拟，旨在寻找药物抑制剂来阻断病毒的复制机制，并帮助结束新冠肺炎大流行
他们的研究成果已经公开发表在《自然通讯》杂志上
SARS-CoV-2是导致新冠肺炎病的病毒
这种病毒通过表达蛋白质长链来繁殖，而蛋白质必须被蛋白酶切割成更小的长度
“蛋白酶对病毒的生命周期是不可或缺的
这种蛋白质的形状像情人节的心脏，但真正让它得以复制和传播的是病毒的心脏
如果你抑制蛋白酶并使心脏停止跳动，病毒就不能产生其复制所必需的蛋白质
这就是为什么蛋白酶被认为是如此重要的药物靶点，”ORNL大学的安德烈·科瓦列夫斯基，相应的作者说
虽然这种结构是从低温保存的晶体中得知的，“这是第一次在室温下测量这种酶的结构，这很重要，因为它接近细胞运行的生理温度
" 在ORNL的蛋白质结晶和表征实验室中生长的非典-冠状病毒-2蛋白酶晶体，在显微镜下拍摄，将用于x光散射实验
信用:丹尼尔·内勒/美国ORNL
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能量的 建立一个完整的蛋白质结构模型需要识别结构中的每个元素以及它们是如何排列的
x光是探测碳、氮和氧原子等重元素的理想工具
由于大多数大型同步加速器设备的x光束的强度，生物样本通常必须低温冷冻到100 K左右，或者大约零下280华氏度，以承受足够长的辐射时间来收集数据
为了延长结晶蛋白质样品的寿命并在室温下测量它们，ORNL的研究人员生长了比同步加速器低温研究所需更大的晶体，并使用了一种内部x光机，其特点是光束强度较低
“生长蛋白质晶体和收集数据是一个乏味而耗时的过程
该研究的第一作者、ORNL大学的丹尼尔·科内尔说:“在准备样品并将其运送到同步加速器所需的时间内，我们就能够生长晶体、进行测量并开始分析数据。”
“而且，当许多科学家动员起来研究这个问题时，就没有多余的一天了
" 蛋白酶由氨基酸链组成，氨基酸链具有氮-碳-碳原子的重复模式，形成蛋白质的骨架
氨基酸构件的侧基，或“残基”，从每个中心主链碳原子延伸出来
这种酶被折叠成特定的三维形状，形成药物分子附着的特殊口袋
蛋白酶蛋白的形状既像心脏，又像心脏，允许病毒复制和传播
抑制蛋白酶会阻止病毒繁殖
信用:信用:安德烈·科瓦列夫斯基/ORNL，美国
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能量的 该研究揭示了室温和低温样品中骨架和一些残留物的取向之间的显著结构差异
这项研究表明，冷冻晶体可能会引入结构伪影，导致对蛋白酶结构的理解不太准确
该小组的研究结果正在与由田纳西州ORNL大学的主席杰里米·史密斯领导的研究人员分享，他们正在使用美国最快的超级计算机——ORNL峰会进行药物对接模拟
“研究人员在峰会上所做的是采用已知的药物化合物，并试图通过计算将它们与主要的蛋白酶结合，用于药物再利用，以及寻找其他潜在候选药物的新线索，”ORNL的对应作者莱顿·科茨说
“我们的室温数据正被用于为这些模拟建立更精确的模型，并改进药物设计活动
" 研究人员完成SARS-CoV-2主要蛋白酶三维模型的下一步是使用ORNL高通量同位素反应堆和散裂中子源的中子散射
中子对于定位氢原子至关重要，氢原子在许多催化功能和药物设计工作中起着关键作用
用于制造这种酶的蛋白酶质粒由阿尔贡的高级光子源结构生物学中心提供
用于x光散射实验的蛋白质结晶是在ORNL的结构和分子生物学中心进行的
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