由德州大学西南医学中心 与其G蛋白结合的D2多巴胺受体的冷冻电镜结构
信用:UT西南医学中心 多巴胺是一种在大脑和身体不同部位之间传递信息的化学物质，通过与细胞上的受体相互作用，在多种疾病和行为中发挥着关键作用
但是尽管它们在生理学和病理学上很重要，这些嵌入磷脂膜中的受体的结构——它们在细胞表面的自然环境——是未知的
德州大学西南研究人员领导的一项新研究揭示了一种被称为D2的多巴胺受体活性形式的结构，这种受体嵌入在磷脂膜中
这些里程碑式的发现发表在今天的《自然》杂志上，可能会对基础研究和设计治疗D2受体起重要作用的疾病(包括帕金森氏病、精神病和成瘾)的药物产生影响
研究负责人丹尼尔·罗森鲍姆博士
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德州大学西南医学中心生物物理和生物化学副教授解释说，以前只有一项研究阐明了D2受体的结构
这项研究发表于2018年，研究了这种结构的非活性形式，它与一种常用于治疗精神分裂症和其他精神和情绪障碍的药物有关
它使用一种被称为x光结晶学的技术来确定整体结构和去污剂分子，以将受体纯化为单个分子
然而，先前的研究表明，一旦D2受体溶于去污剂并作为自由漂浮的构建体，它们结合目标分子如多巴胺及其类似物的能力就会受到损害，导致结构中潜在的不准确性
为了避免这一缺陷，并更仔细地观察D2受体，罗森鲍姆和他的同事们通过基因工程改造了一种比天然形式更稳定的受体
然后，在细胞中产生这些受体后，他们让一些受体结合一种叫做溴隐亭的化合物，这种药物能激活D2受体，用于治疗多种疾病，包括帕金森氏病、脑垂体肿瘤和高催乳素血症
在洗涤剂中纯化这些活化受体后，他们将它们嵌入磷脂膜的小片中，这种环境类似于细胞膜中的天然环境
然后，他们使用低温电子显微镜检查了D2受体，这是一种使用在非常低的温度下传送的电子束来破译原子尺度的分子和材料结构的技术
他们的结果显示了与同类其他受体相似的特征，这是一个被称为G蛋白偶联受体的蛋白质家族
像其他类似的受体一样，D2受体蜿蜒穿过磷脂膜，将结构域暴露于膜的每一侧
然而，它也显示了关键的差异，例如埋在膜内小叶中的部分，膜界面区域中氨基酸的有序侧链，以及受体在膜内偶联的蛋白质的脂质锚定
结合溴隐亭改变了受体的一部分以适应这种分子，显著改变了它的构象
罗森鲍姆指出，未来的研究有必要将这些发现与其他类型的多巴胺受体进行比较和对比，以更好地理解它们的共性和差异
他说，这些发现可以极大地帮助药物设计，开发精确适合一种受体的分子可以最大限度地提高治疗效果，同时避免副作用
专门设计的药物可以显著改善目前对多巴胺起作用的多种疾病的治疗，包括认知功能障碍、多发性硬化、帕金森氏病、药物成瘾、精神病和注意力缺陷障碍
“这只是激活的多巴胺受体的第一个结构，”罗森鲍姆说，“但它可以作为一个框架来设计和调整新的化合物类别，从而改变这些类型受体的活性。”
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