作者:麻省理工学院莎拉·麦克唐纳 麻省理工学院的化学家开发了一种方案，可以快速生产长达164个氨基酸的蛋白质链
这种基于流动的技术可以加速药物开发，让科学家能够设计出新的蛋白质变体，其中包含细胞中不会自然产生的氨基酸
自动桌面机，如图所示，被研究小组戏称为“酰胺师”
学分:麻省理工 许多蛋白质可用作治疗糖尿病、癌症和关节炎等疾病的药物
合成这些蛋白质的人工版本是一个耗时的过程，需要基因工程微生物或其他细胞来生产所需的蛋白质
麻省理工学院的化学家设计了一个方案，大大减少了产生合成蛋白质所需的时间
他们的桌面自动流动合成机器可以在几小时内将数百种氨基酸——蛋白质的组成部分——串在一起
研究人员认为，他们的新技术可以加快按需疗法的生产和新药的开发，并允许科学家通过掺入细胞中不存在的氨基酸来设计人工蛋白质
该研究的资深作者、麻省理工学院化学副教授布拉德·佩特鲁特说:“你可以设计出具有优越生物功能的新变体，这可以通过使用非天然氨基酸或特殊修饰来实现，而使用自然界的装置来制造蛋白质是不可能的。”
在今天《科学》杂志上发表的一篇论文中，研究人员表明，他们可以用化学方法产生几条长达164个氨基酸的蛋白质链，包括酶和生长因子
对于这些合成蛋白质中的一小部分，他们进行了详细的分析，显示其功能与天然蛋白质相当
这篇论文的主要作者是前麻省理工学院博士后尼娜·哈特拉姆普夫，她现在是苏黎世大学的助理教授，麻省理工学院的研究生阿齐·萨比，以及前麻省理工学院技术助理麦肯齐·波斯库斯
快速生产 人体中发现的大多数蛋白质长达400个氨基酸
大量合成这些蛋白质需要将所需蛋白质的基因输送到细胞中，细胞就像活的工厂
这一过程用于对细菌或酵母细胞进行编程，以产生胰岛素和其他药物，如生长激素
“这是一个耗时的过程，”诺和诺德化学研究主管托马斯·尼尔森说，他也是这项研究的作者
“首先你需要可用的基因，你需要了解生物体的细胞生物学，这样你就可以设计你的蛋白质的表达
" 蛋白质生产的另一种方法是以逐步的方式将氨基酸化学连接在一起，这种方法最早是由布鲁斯·梅里菲尔德在20世纪60年代提出的，后来他因在固相肽合成方面的工作而获得了诺贝尔化学奖
活细胞使用20种氨基酸来构建蛋白质，使用梅里菲尔德首创的技术，将一种氨基酸添加到肽链上需要大约一个小时来完成化学反应
近年来，Pentelute的实验室基于一种被称为流动化学的技术，发明了一种更快速的方法来进行这些反应
在他们的机器中，化学物质通过机械泵和阀门混合，在整个合成过程的每一步，它们都通过一个装有树脂床的加热反应器循环
在优化的方案中，形成每个肽键平均需要2个
5分钟，长达25个氨基酸的肽可以在不到一小时的时间内组装完成
随着这项技术的发展，生产多种蛋白质药物的诺和诺德公司开始有兴趣与戊烯卢特的实验室合作，合成更长的肽和蛋白质
为了实现这一目标，研究人员需要提高链中氨基酸之间形成肽键的反应效率
对于每个反应，他们之前的效率在95%到98%之间，但是对于更长的蛋白质，他们需要超过99%
“基本原理是，如果我们真的擅长制造肽，我们可以扩大制造蛋白质的技术，”佩特鲁特说
“我们的想法是有一台机器，用户可以走到它面前，输入蛋白质序列，它会以一种非常有效的方式将这些氨基酸串在一起，最终，你可以得到你想要的蛋白质
这很有挑战性，因为如果每一步的化学反应都不接近100%，你就不会得到任何想要的材料
" 为了提高成功率并找到每个反应的最佳配方，研究人员在许多不同的条件下进行了氨基酸特异性偶联反应
在这项研究中，他们制定了一个通用方案，每个反应的平均效率超过99%，研究人员说，当如此多的氨基酸被连接形成大蛋白质时，这将产生显著的差异
哈特拉姆普夫说:“如果你想制造蛋白质，这额外的1%真的有很大的不同，因为副产品会积累，你需要每一个氨基酸的高成功率。”
使用这种方法，研究人员能够合成一种含有164个氨基酸的蛋白质——一种细菌蛋白质
他们还生产胰岛素原，一种含有86个氨基酸的胰岛素前体，一种叫做溶菌酶的酶，含有129个氨基酸，以及一些其他蛋白质
所需的蛋白质必须经过纯化，然后折叠成正确的形状，这就给整个合成过程增加了几个小时
所有纯化的合成蛋白均以毫克量获得，占总产率的1%至5%
药物化学 研究人员还测试了五种合成蛋白质的生物功能，发现它们与生物表达变体的功能相当
研究人员说，快速生成任何所需蛋白质序列的能力应该能够加快药物开发和测试
这项新技术还允许活细胞的DNA编码的20种氨基酸之外的氨基酸被整合到蛋白质中，极大地扩展了潜在蛋白质药物的结构和功能多样性
“这为蛋白质药物化学的新领域铺平了道路，”尼尔森说
“这项技术真正补充了制药行业现有的技术，为基于肽和蛋白质的生物制药的快速发现提供了新的机会
" 研究人员现在正致力于进一步改进这项技术，使其能够组装长达300个氨基酸的蛋白质链
他们还致力于整个生产过程的自动化，这样一旦蛋白质合成，切割、纯化和折叠步骤也无需任何人工干预
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